Penicilliner (β-lactamantibiotika)

J01C

Revideret: 13.09.2018

Følgende fire grupper af principielt forskellige penicilliner anvendes: 

  • β-lactamase-sensitive penicilliner (benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin)
  • β-lactamase-stabile penicilliner: Virkning på penicillinasedannende stafylokokker (dicloxacillin og flucloxacillin)
  • Penicilliner med udvidet spektrum: Virkning også på gramnegative stave (ampicillin, amoxicillin og mecillinam)
  • Penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere (amoxicillin i kombination med clavulansyre og piperacillin i kombination med tazobactam).

Anvendelsesområder

Indikationerne veksler fra gruppe til gruppe. I det følgende angives hovedretningslinjerne.  

β -lactamase-sensitive penicilliner

Benzylpenicillin 

 

Benzylpenicillin (penicillin G) anvendes fx til:  

  • Pneumoni
  • Pleuraempyem
  • Erysipelas
  • Endocarditis
  • Osteomyelitis
  • Artritis
  • Akutte livstruende infektioner, fx:
    • sepsis
    • meningitis.

 

hvor antibiotika skal indgives intravenøst for at sikre en hurtigt indsættende virkning og høje blodkoncentrationstoppe, som kan sikre en tilstrækkelig koncentration i infektionsfokus. Benzylpenicillin er ca. 10 gange så potent som phenoxymethylpenicillin og kan derfor være et rationelt valg ved utilstrækkelig effekt af phenoxymethylpenicillin. 

 

Ved subakut bakteriel endocarditis, der er forårsaget af α-hæmolytiske eller non-hæmolytiske streptokokker, bør penicillin anvendes i kombination med et aminoglykosid.  

Phenoxymethylpenicillin

Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) anvendes ved infektioner, hvor oral behandling er tilstrækkelig, fx akut otitis media, akut tonsillitis, akut rhinosinuitis og pneumoni.  

Erythema migrans, forårsaget af Borrelia burgdorferi, kan også behandles med phenoxymethylpenicillin. 

Da absorptionen af phenoxymethylpenicillin kan være meget langsom og variabel, bør det aldrig anvendes ved akutte livstruende infektioner. 

Penicillinasestabile penicilliner

Anvendes til behandling af infektioner, bortset fra meningitis, der er forårsaget af Staphylococcus aureus, som danner penicillinase. 

Stafylokokinfektioner i centralnervesystemet, fx meningitis, bør ikke behandles med penicillinasestabile penicilliner på grund af stoffernes ringe penetration. Til sådanne infektioner kan vælges fx cefuroxim. 

Peroperativ profylakse ved ortopædkirurgiske operationer med særlig risiko for stafylokokinfektioner. 

Penicilliner med udvidet spektrum

Penicilliner med virkning også på gramnegative stave 

Ampicillin og amoxicillin 

Ampicillin og amoxicillin bør fortrinsvis anvendes ved infektioner, hvor β-lactamase-sensitive penicilliner er mindre aktive, da de giver anledning til en forøget, uønsket effekt på normalfloraen sammenlignet med β-lactamase-sensitive penicilliner. 

Pga. den høje koncentration i urinen er disse penicilliner meget velegnede til behandling af urinvejsinfektioner forårsaget af følsomme bakterier. 

Pga. den relativt høje koncentration i galden kan penicilliner med udvidet spektrum også anvendes til behandling af cholecystitis og cholangitis - i kombination med et aminoglykosid. 

Ulcussygdomme med forekomst af Helicobacter pylori kan behandles med amoxicillin i kombination med metronidazol og en syrepumpehæmmer, bismuthsubcitrat eller en H2-receptorantagonist.
Se endvidere Helicobacter pylori

 

Mecillinam 

Mecillinam er relativ stabilt over for de fleste β-lactamaser, også dem med udvidet spektrum - ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase) og kan derfor forsøges anvendt til behandling af infektioner med disse ESBL producerende bakterier.  

Pga. den høje koncentration i urinen er det velegnet til behandling af urinvejsinfektioner. 

 

Pivmecillinam
Det orale prodrug af mecillinam kan anvendes ved urinvejsinfektion og ved infektioner med Yersinia enterocolitica og Shigella species. Pga. den høje koncentration i urinen er det velegnet til behandling af urinvejsinfektioner. 

Penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere

Amoxicillin i kombination med clavulansyre 

Kan anvendes ved infektioner, der er forårsaget af β-lactamaseproducerende stammer. Amoxicillin/clavulansyre kan ved ukendt ætiologi benyttes efter piperacillin/tazobactam, når man ønsker skift fra i.v. til oral administration. Ved kendt ætiologi kan ofte skiftes til smallere specifik behandling. 


Piperacillin i kombination med tazobactam 

Kan anvendes ved alvorlige infektioner, fx som initialbehandling ved sepsis og ved komplicerede intraabdominale infektioner, der er forårsaget af Pseudomonas aeruginosa og andre gramnegative stave med specifik følsomhed over for piperacillin i kombination med tazobactam, fx visse Proteus spp., eventuelt i kombination med aminoglykosider eller fluorquinoloner . Piperacillin i kombination med tazobactam har også effekt over for stafylokokinfektioner og infektioner forårsaget af streptokokker. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Amoxicillin/clavulansyre er kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion, hvis patienten har haft icterus/nedsat leverfunktion i forbindelse med tidligere behandling. 

Alle andre penicilliner kan anvendes ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

Kontraindikationer

  • Alle:
    • Penicillinallergi
    • Svære overfølsomhedsreaktioner over for andre β-lactamantibiotika.
  • Amoxicillin, Ampicillin, Amoxicillin+clavulansyre: 
    • Mononukleose.
  • Mecillinam, pivmecillinam:
    • Strikturer i øsofagus og/eller obstruktive forandringer i gastro-intestinalkanalen.

Patientsikkerhed

Det skal bemærkes, at penicillin cave dækker alle penicilliner (inkl. kombinationspræparater).  

Penicillinallergi angivet fx i et cave felt i den elektroniske patientjournal (EPJ) er ofte overset eller fejltolket ved ordination af præparater, hvor lægemidlets navn ikke associeres med penicillin fx bioclavid, tazocin, diclocil, dicillin, selexid og penomax. 

Bivirkninger

Penicillinpræparater tåles sædvanligvis godt. 

Allergiske reaktioner er de hyppigste bivirkninger og væsentligt hyppigere efter indgift af ampicillin og amoxicillin end efter indgift af de øvrige penicilliner. Hyppigst forekommer hududslæt, sjældnere drug fever, urticaria og anafylaktisk reaktion. Alvorlige anafylaktiske reaktioner ses hyppigst efter intravenøs eller intramuskulær behandling, men kan forekomme - om end meget sjældent - efter oral indgift. 

Såfremt patienten tidligere har haft TEN (toksisk epidermal nekrolyse), Stevens-Johnsons syndrom eller andre livstruende reaktioner på β-lactamantibiotika, herunder vaskulitis, AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis) eller DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), bør β-lactamantibiotika ikke anvendes. 

I en akut situation er behandling med 3. generations cefalosporiner (fx ceftriaxon og ceftazidim) ikke kontraindiceret, da den terapeutiske gevinst, i forhold til alternative regimer uden β-lactamantibiotika, overstiger risikoen for anafylaksi. Dette gælder også i tilfælde af IgE-medieret allergi. 

 

Der er krydsallergi mellem alle penicilliner. 

En særlig form for allergisk reaktion, som viser sig ved nefrotoksicitet med papilnekrose, ses i sjældne tilfælde. Denne bivirkning ses især hos børn og unge efter 1-2 ugers behandling. 


Neurotoksiske reaktioner, hyppigst i form af kramper, kan forekomme ved intravenøs indgift af meget store doser benzylpenicillin (over 40 mill. IE), især ved nedsat nyrefunktion.  

 

Hypokaliæmi og alkalose ses efter meget store doser og kan forklares ved, at natriumsalte af penicilliner griber ind i ionombytningen i de distale nyretubuli. 


Ved anvendelse af store doser dicloxacillin til ældre er der set forbigående stigning i serum-kreatinin. Det samme gælder formentlig også for det beslægtede flucloxacillin. 


Trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni og hæmolytisk anæmi - muligvis på allergisk basis - forekommer i sjældne tilfælde. Disse reaktioner ses især ved behandling med meget store doser og under længerevarende behandling med penicilliner, og de kan opstå op til 14 dage efter behandlingens ophør og er reversible.  

 

Det er vigtigt, at patienter med hududslæt, der er opstået under en ampicillinbehandling (ampicillin-rash), ikke umiddelbart benævnes penicillinallergikere, medmindre udslættet under fortsat behandling udvikler sig til urticaria, eller andre type 1-reaktioner opstår. Hvis udslættet forsvinder under fortsat ampicillinbehandling eller skift til penicillin, har patienten ikke penicillinallergi. Et sådant ampicillin-rash ses ofte hos patienter med mononukleose, der behandles med ampicillin.  

 

Hvis en patient med angiven allergi har fået et penicillinpræparat og ikke har reageret på dette, er patienten ikke penicillinallergiker. 

 

Intramuskulær tilførsel af β-lactamantibiotika i store doser kan føre til muskelnekrose. Parenteral tilførsel af store doser bør derfor gives intravenøst. Ved intramuskulær adminstration anvendes lidocainholdig opløsningsvæske.  

 

De oralt tilførte penicilliner kan medføre gastro-intestinale gener med dyspepsi, diarré og tarmfloraændringer. 

 

Både oral og parenteral behandling med ampicillin og andre penicilliner med udvidet spektrum kan give tarmfloraændringer med diarré og i sjældne tilfælde pseudomembranøs enterocolitis, forårsaget af Clostridium difficile. Dette gælder ikke pivmecillinam, som er et prodrug og derfor ikke påvirker tarmfloraen og floraen på hud og slimhinder (364)

Graviditet

Penicilliner betragtes generelt som sikre at anvende under graviditet, se præparatbeskrivelserne.

Farmakodynamik

Vedrørende virkemåde og resistensforhold henvises til Antibiotika virkemåde og resistens

Mikrobiologisk virkningsspektrum

Benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin 

  • Benzylpenicillin (G-penicillin)
    Virker baktericidt på grampositive kokker (pneumokokker og β-hæmolytiske streptokokker og Staphylococcus aureus, som ikke danner penicillinase), grampositive stave (Clostridium spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp. og Actinomyces spp.), gramnegative diplokokker (Neisseria meningitidis og nogle stammer af Neisseria gonorrhoeae), visse gramnegative stave (fx Pasteurella spp. og Capnocytophaga spp.) og over for Treponema pallidum og Borrelia burgdorferi. Over for de fleste følsomme grampositive bakterier er benzylpenicillin det antibiotikum, som har den højeste aktivitet (MIC ca. 0,05 mikrogram/ml).
  • Phenoxymethylpenicillin (V-penicillin)
    Har et antibakterielt spektrum som benzylpenicillins, men har mindre aktivitet, dvs. noget højere MIC-værdier for de fleste ovenfor nævnte bakterier.

Penicillinasestabile penicilliner med virkning på penicillinasedannende stafylokokker 

  • De penicillinasestabile penicilliner, dicloxacillinog flucloxacillin , er ca. 10 gange mindre aktive i form af 10 gange højere MIC-værdier end benzylpenicillin over for grampositive bakterier og er derfor kun indicerede ved infektioner med penicillinaseproducerende stafylokokker. Penicillin foretrækkes derfor til behandling af penicillin-følsomme stafylokokker. Dicloxacillin er mere stabilt over for stafylokokkers β-lactamase end flucoxacillin (1887) (1888) (1889), hvilket anses som en årsag til muligt svigt af sidstnævnte ved behandling af stafylokokker med høj β-lactamase produktion, men dette er ikke klinisk valideret. I Danmark foretrækkes dicloxacillin til behandling af penicillinresistente stafylokokinfektioner også, fordi det giver mulighed for at fortsætte efter intravenøs terapi med opfølgende oral behandling med samme antibiotikum.

Ampicillin, Amoxicillin og Mecillinam 

  • Ampicillin, Amoxicillin og Mecillinam og amoxicillin har en større effekt (ca. 10 gange lavere MIC-værdi end phenoxymethylpenicillin) på penicillinfølsomme stammer af Haemophilus influenzae og har desuden effekt på Proteus mirabilis, E. coli, Enterococcus faecalis og Helicobacter pylori. Virkningen på de grampositive bakterier er på niveau med benzylpenicillins og muligvis bedre end effekten af phenoxymethylpenicillin pga. mere stabil absorption.
  • Mecillinam virker på gramnegative stave som fx E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp. og Yersinia spp. Mecillinam er aktivt over de fleste ESBL (extended spectrum beta-lactamase)-producerende E.coli, der ses i Danmark, og kan derfor anvendes til behandling af urinvejsinfektion forårsaget af disse bakterier. Mecillinam har ikke tilstrækkelig effekt på hverken grampositive bakterier (bortset fra penicillinfølsomme stammer af S. aureus eller S. saprophyticus) eller anaerobe bakterier. Mecillinam vil således i almen praksis have effekt på de fleste ukomplicerede urinvejsinfektioner.

 

Penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere 

Der findes to penicillin-præparater, som ud over et ß-lactamantibiotikum indeholder en ß-lactamasehæmmer (hhv. clavulansyre og tazobactam), der binder sig irreversibelt til β-lactamaser og derved inaktiverer disse enzymer. 

  • Clavulansyre , som er et penicillinlignende stof, indgår i en fast kombination med amoxicillin. Clavulansyre har i sig selv kun en ringe antibakteriel aktivitet. Ved samtidig oral indgift med amoxicillin kan kombinationen virke lige så godt på β-lactamaseproducerende bakterier, som amoxicillin virker på de tilsvarende bakterier uden β-lactamaseproduktion. Clavulansyre hæmmer ESBL, men dog ikke alle β-lactamaser Kombinationen er effektiv ved infektioner forårsaget af β-lactamaseproducerende Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis og Neisseria gonorrhoeae.
  • Tazobactam , som er en β-lactamasehæmmer, findes i kombination med piperacillin, og præparatet virker på Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. og en del stammer af Proteus spp., E. coli (inklusive mange ESBL-producerende E. coli), Klebsiella spp. og Enterobacter spp., som er resistente over for ampicillin. Piperacillin/tazobactam virker også på Enterococcus faecalis og Bacteroides fragilis og på dicloxacillinfølsomme stafylokokker. Det er dog ikke alle β-lactamaser, som tazobactam hæmmer.

Resistens

Resistens over for penicillin kan dels være betinget af en β-lactamase, som nedbryder penicillin (penicillinase), dels være en genuin penicillinresistens. 

Se Antibiotika virkemåde og resistens

Farmakokinetik

Absorptionen sker hurtigt, men er ufuldstændig, undtagen for amoxicillin, pivampicillin og pivmecillinam, som er lipofile og derfor absorberes næsten fuldstændigt. Biotilgængeligheden for ampicillin er ca. 40%, og derfor foretrækkes amoxicillin og pivampicillin til oral behandling.
Penicilliner fordeles hurtigt i organismen, og deres intracellulære penetration er tilpas høj til, at fx dicloxacillin virker på intracellulære stafylokokker (1478). De passerer kun i ringe grad blod-hjernebarrieren, undtagen når denne er inflammeret, og de trænger kun vanskeligt ind i abscesser og i ekssudater. Penicillin passerer placenta i tilstrækkelig grad til, at der kan opnås terapeutiske koncentrationer i fosteret. Dicloxacillin og flucloxacillin er meget proteinbundne, hvorfor de skal doseres i gramdoser (mindst 1 g x 3).  

Referencer

20. Klugman KP, Feldman C. Penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae. Emerging treatment for an emerging problem. Drugs. 1999; 58(1):1-4, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10439925 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
21. Perry CM, Markham A. Piperacillin/tazobactam: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs. 1999; 57(5):805-43, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10353303 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
451. Friis H. Penicillin G versus cefuroxime for prophylaxis in lower limb amputation. Acta Orthop Scand. 1987; 58(6):666-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3327354 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 

364. Sullivan Å, Edlund C, Svenungsson B et al. Effect of perorally administered pivmecillinam on the normal oropharyngeal, intestinal and skin microflora. J Chemother. 2001; 13(3):299-308, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11450889 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

1478. Sandberg A, Hessler JH, Skov RL et al. Intracellular activity of antibiotics against Staphylococcus aureus in a mouse peritonitis model. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53:1874-83, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223616 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

1887. Lacey RW, Stokes A. Susceptibility of the "penicillinase-resistent" penicillins and cephalosporins to penicillinase of Staphylococcus aureus. J Clin Pathol. 1977; 30:35-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/838869 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

1888. Frimodt-Møller N, Rosdahl VT, Sørensen G, et al. Relationship between penicillinase production and the in vitro activity of methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin and cephalothin against Staphylococcus aureus strains of different phage patterns and penicillinase activity. J Antimicrob Chemother. 1986; 8:27-33, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3489704 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

1889. Lacey RW, Barr KW, Barr VE et al. Properties of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonizing patients in a burns unit. J Hosp Infect. 1986; 7:137-48, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2871076 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 
 
 
Gå til toppen af siden...