Knoglemorfogene proteiner

M05BC

Revideret: 08.03.2017

 

Knoglemorfogene proteiner kaldes bone morphogenetic proteins (BMP’s) i international og dansk litteratur. De er signalmolekyler, der stimulerer knogledannelse, og kan anvendes til at stimulere og accelerere knoglehelingen ved åbne tibiafrakturer, ved større knogledefekter på tibia, ved deser af columna thoracolumbalis og ved tibia-pseudartroser (level I-evidens). I Danmark anvendes  

  • dibotermin alfa, som er rekombinant human BMP-2 (rhBMP-2)
  • eptotermin alfa, som er rekombinant human BMP-7 (rhBMP-7/OP-1).

Anvendelsesområder

Evidensen for behandling med BMP hviler på få randomiserede studier, som er sammenfattet nedenfor, samt mere end 10 års klinisk brug. 

  

  • Det hidtil største randomiserede studie med 450 patienter viste, at rhBMP-2 er sikkert at anvende ved åbne tibiafrakturer, som stabiliseres med marvsøm, og fører til hurtigere heling og færre komplikationer end uden vækstfaktor .
  • Et mindre randomiseret studie med 227 åbne tibiafrakturer viste ingen effekt af rhBMP-2-implantation på helingstid eller komplikationsrate .

  

Der er således ikke konsistente konklusioner vedr. anvendelse af BMP ved åbne tibiafrakturer. 

  

  • I et randomiseret studie med 131 anteriore 1. niveau-deser af columna lumbalis med cage fyldt med allograft anvendtes i den ene gruppe rhBMP-2 til stimulering af knogleheling og autolog knogle høstet fra crista iliaca i den anden. Der fandtes radiologisk bedre heling, kortere operationstid og færre smerter i BMP-gruppen.
  • En metaanalyse af kliniske studier, som undersøgte effekten af autograft og BMP ved posterolateral dese af columna lumbalis, påviste bedre radiologisk heling ved BMP-anvendelse. Der var  øget postoperativ smerte, men denne forskel udlignedes efter 6 mdr.

  

Brug af BMP i forbindelse med spondylodesekirurgi i columna har udvist en stærk stigning gennem de sidste 10 år. Initiale randomiserede studier viste øget helingsrate og bedre funktionelt behandlingsresultat ved brug af BMP. Efterfølgende er der dog udført kritisk gennemgang af undersøgelserne, som bekræfter øget helingsrate, men ikke bedre funktionelt behandlingsresultat . Nyere studier fokuserer på effekt af BMP på helingsrater ved deformitetskirurgi, hvor der kan påvises signifikant bedre helingsrater og dermed færre reoperationer 

Der er således ikke på nuværende tidspunkt evidens for rutinemæssig brug af BMP ved spondylodeser på få niveauer. Der synes at være nogle holdepunkter for, at brug ved større deformitetskirurgi, hvor opnåelse af knogleindheling kan være problematisk, kan være indiceret hos den selekterede patient. 

  

BMP bør ikke anvendes ved spondylodese i cervikal columna, ved posterior lumbar interbody fusion (PLIF) eller ved transforaminal lumbar interbody fusion (TLIF) pga. høj hyppighed af ektopisk knogledannelse i spinalkanalen, hvilket medfører øget hyppighed af neurologiske komplikationer og livstruende halsødem ved anvendelse cervikalt. 

  

Der er ikke evidens for, at BMP blandet med autograft er mere effektivt end BMP eller autograft alene. 

Behandlingsvejledning

BMP-2 blandes med sterilt vand og fordeles på en collagensvamp som lægges oven på knoglen. 

BMP har været anvendt til kongenitte tibia-pseudartroser hos børn, hvor det kan være vanskeligt at høste tilstrækkelig mængde knogle-autograft. Der er rapporteret case-serier med anvendelse af BMP ved rygdeformitetskirurgi hos børn, ingen har dog langtidsopfølgning i forhold til cancerrisiko. Der er ikke større erfaring ved behandling af børn. Der er ingen erfaring ved behandling af gravide eller ammende. Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med maligne knoglesygdomme. 

Forsigtighedsregler

Der anvendes bovint kollagen som carrier i præparatet, og pga. risiko for udvikling af antistoffer må der udvises forsigtighed ved gentagne applikationer ved reoperation. Det er uvist om dette har klinisk betydning. 

Bivirkninger

Der kan optræde rødme, ødem og erytem samt sivning fra operationsområdet efter anvendelse af BMP. 

Ved behandling med højdosis rhBMP-2 (InductOs®) er der fundet øget risiko for udvikling af forskellige typer cancer. Incidensraten for cancer var 7 gange større for patienter behandlet med 40 mg Inductos® i forhold til autolog knoglegraft hos patienter behandlet med posterolateral dese af lumbalcolumna. 

Et stort databasestudie har ikke påvist øget risiko for udvikling af cancer hos patienter, som modtog rhBMP-2 (ukendt dosis) i forbindelse med dese af lumbalcolumna. 

Farmakodynamik

Der er isoleret mere end 15 forskellige BMP’s som tilhører Transforming Growth Factor beta (TGF-β)-superfamilien. Fælles er, at de bindes til mesenkymale stamceller, præ-osteoblaster, osteoblaster samt osteoklaster og stimulerer de umodne celler til differentiering mod knogledannende cellelinjer og knogledannelse. Det nydannede knoglevæv er mekanisk og radiografisk sammenligneligt med normalt knoglevæv, og der dannes cortex og marvelementer. De bedst undersøgte er BMP-2 og BMP-7, og der er ikke betydende forskelle på virkningsmekanisme. 

Farmakokinetik

Farmakokinetiske egenskaber er undersøgt dyreeksperimentelt. Efter implantation udvaskes 90% i løbet af den første time. De resterende 10% bindes til target-cellerne og metaboliseres efter førsteordenskinetik med en halveringstid på ca. 24 timer. 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Dibotermin alfa InductOs®
Medtronic
pulver, solvens og matrix t. matrix til implantation  1,5 mg/ml 12 mg  
Eptotermin alfa Opgenra
Olympus
pulver til implantat, susp.  3,3 mg 1 stk.  
Eptotermin alfa Opgenra
Olympus
pulver til implantat, susp.  3,3 mg 2 stk.  

Referencer

1873. Govender S, Csimma C, Genant HK et al. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 for treatment of open tibial fractures: a prospective, controlled, randomized study of four hundred and fifty patients. J Bone Joint Surg Am. 2002; 84:2123-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12473698 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1874. Aro HT, Govender S, Patel AD et al. Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2: A Randomized Trial in Open Tibial Fractures Treated with Reamed Nail Fixation. J Bone Joint Surg Am. 2011; 93:801-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21454742 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1875. Friedlaender GE, Perry CR, Cole JD et al. Osteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions. J Bone Joint Surg Am. 2001; 83:151-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11314793 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1876. Jones AL, Bucholz RW, Bosse MJ et al. Recombinant human BMP-2 and allograft compared with autogenous bone graft for reconstruction of diaphyseal tiba fracture with cortikal defects. A randomized , controlled trial. J Bone Joint Surg Am. 2006; 88:1431-41, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818967 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1877. Burkus JK, Sandhu HS, Gornet MF et al. Use of rhBMP-2 in combination with structural cortical allografts: clinical and radiographic outcomes in anterior lumbar spinal surgery. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87(6):1205-12, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930528 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1878. Papastokidis C, Kontakis G, Bhandari M ety al. Efficacy og autologous iliac crest bone graft and bone morphogenetic proteins for fusion of lumbar spine: a meta-analysis of the results. Spine. 2008; 33:680-92, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18758349 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2226. Carragee EJ, Chu G, Rohatgi R et al. Cancer risk after use of recombinant bone morphogenetic protein-2 for spinal arthrodesis. J Bone Joint Surg Am. 2013; 95:1537-45, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24005193 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2507. Kelly MP, Savage JW, Bentzen SM et al. Cancer risk from bone morphogenetic protein exposure in spinal arthrodesis. J Bone Joint Surg Am. 2014; 96:1417-22, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25187579 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2857. Kannan A, Dodwad SN, Hsu WK. Biologics in spine arthrodesis. J Spinal Disord Tech. 2015; 28(5):163-70, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978141 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2858. Paul JC, Lonner BS, Vira S et al. Use of Recombinant Bone Morphogenetic Protein Is Associated With Reduced Risk of Reoperation After Spine Fusion for Adult Spinal Deformity. Spine. 2016; 41(1):15-21, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26335682 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...