Proliferative signalinhibitorer (mTOR-hæmmere)

L04AA

Revideret: 26.02.2018

Anvendelsesområder

En mTOR-hæmmer anvendes primært ved organtransplantation, hvor man ønsker at nedtrappe eller komme ud af behandling med en calcineurinhæmmer pga. kronisk nefrotoksicitet. Der foreligger data, som indikerer, at der næppe vindes noget i nyrefunktionen ved at skifte fra en calcineurinhæmmer til en mTOR-hæmmer, hvis den glomerulære filtrationsrate (GFR) er < 35-40 ml/min. 

  

En mTOR-hæmmer kan også inducere proteinuri, hvorfor medikamentet ikke bør anvendes til patienter med en vis proteinuri. 

  

En anden indikation for at minimere eller helt ophøre med en calcineurinhæmmer og samtidigt opstarte med en mTOR-hæmmer kan være nyopstået malign sygdom hos den organtransplanterede patient, da signaltransduktionshæmmere har mulige antineoplastiske virkninger. 

  

En mTOR-hæmmer kan have førsteprioritet ved nyretransplantation, hvis den oprindelige årsag til nyresvigtet er hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), da calcineurinhæmmere kan inducere en nyreskade, der ligner HUS. 

  

Der ses synergistisk effekt mellem en calcineurinhæmmer og everolimus mht. immunsuppression og nyrepåvirkning samt andre bivirkninger. Ved kombinationsbehandling gives begge medikamenter i doser på 30-50 % af sædvanligt anvendte doser. 

Bivirkninger

mTOR-hæmmere  har en hæmmende virkning på sårheling. Behandling med en mTOR-hæmmer påbegyndes oftest først 3 måneder efter organtransplantation, hvor sårheling er sket. Samtidig med at en mTOR-hæmmer opstartes, aftrappes calcineurinhæmmerens dosis gradvist til eventuelt ophør. 

Ved nyretransplantation kan en mTOR-hæmmer formentlig give anledning til dannelse af lymfødem ved det transplanterede organ. 

Stofferne kan give hyperlipidæmi, og der ses anæmi og leukopeni. Nogle får hudforandringer. 

En mTOR-hæmmer kan have proteinurisk effekt, men virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Der er set manifest nefrotisk syndrom efter skift fra en calcineurinhæmmer til sirolimus. Man bør ikke skifte fra en calcineurinhæmmer til en mTOR-hæmmer ved en albuminuri > 0,8 g/l. 

Gastro-intestinale bivirkninger og leverpåvirkning ses også ved  mTOR-hæmmer-terapi. 

En sjælden bivirkning er pneumonitis med udvikling af fibrose i lungerne. 

Interaktioner

En mTOR-hæmmer metaboliseres via enzymsystemet CYP3A4. Absorption og elimination kan derfor påvirkes af lægemidler, der har indflydelse på CYP3A4 og P-glykoprotein. En blokade af P-glykoprotein kan nedsætte udstrømningen af en mTOR-hæmmer fra tarmceller og øge blodkoncentrationen. Administration af en stærk CYP3A4-hæmmer øger fuldblodskoncentrationen af mTOR-hæmmeren, medens samtidig indgift af en stærk CYP3A4-induktor øger metabolismen og nedsætter koncentrationen af mTOR-hæmmeren. Ciclosporin øger blodkoncentrationen af sirolimus og everolimus. 

mTOR-hæmmere har ikke en tilsvarende klinisk betydende interaktion. Signaltransduktionshæmmere er selv kompetitive hæmmere af CYP3A4 og CYP2D6 og kan potentielt øge koncentrationen af lægemidler, der elimineres af disse enzymer. CYP3A4- og CYP2D6-substrater med et snævert terapeutisk indeks bør derfor monitoreres for bivirkninger ved samtidig administration af en mTOR-hæmmer. 

Farmakodynamik

Sirolimus og everolimus er proliferative signalinhibitorer (PSI) (mTOR-hæmmere). Everolimus er en hydroxyethylanalog af sirolimus. Sirolimus er tidligere benævnt rapamycin. De to medikamenter har samme virkningsmekanisme. 

  

mTOR er en intracellulær proteinkinase i alle eukaryote celler, som spiller en nøglerolle i flere biologiske processer, der er vigtige for celleproliferation, angiogenese og cellemetabolisme. I lymfocytter er mTOR vigtigt for den intracellulære signaltransduktion, når lymfocytter aktiveres af interleukin-2 og andre cytokiner. Sirolimus og everolimus blokerer mTOR. Det påvirker signaleringen i bl.a. T-celler og NK-celler således, at balancen mellem forskellige lymfocyt subsets ændres. 

  

En mTOR-hæmmer bindes til det intracellulære protein FKBP12. Selvom en mTOR-hæmmer og tacrolimus bindes til det samme intracellulære protein, FKBP12, virker de to præparater ikke som antagonister, hvis de gives samtidigt. 

Farmakokinetik

Sirolimus og everolimus opnår maksimal blodkoncentration 1- 2 timer efter oral indgift. Præparaterne har en lav biotilgængelighed på 15-20 %, som kan forklares ved, at de er substrater for transportproteinet P-glykoprotein og enzymsystemet CYP3A4 i tarm og lever. Halveringstiden er ca. 62 timer for sirolimus og 28 timer for everolimus. Sirolimus doseres 1gang dgl. og everolimus 2 gange dgl. Steady state-koncentration i blodet opnås efter 4-7 dage. Den lange halveringstid for sirolimus indebærer, at første dosis gives som en mætningsdosis, der normalt er 3 gange den forventede vedligeholdelsesdosis. En mTOR-hæmmers farmakokinetik er ikke påvirkelig af nyrefunktionen, mens nedsat leverfunktion kan øge AUC og forlænge halveringstiden for præparatet. 

 

En mTOR-hæmmer doseres efter rutinemæssige blodkoncentrationsmålinger pga. et snævert terapeutisk indeks. Der monitoreres efter dalværdi (12 timers-værdi efter medicinindtagelse). 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Everolimus Certican®
Novartis
tabletter  0,25 mg 6 x 10 stk. (blister)   116,14
Everolimus Certican®
Novartis
tabletter  0,5 mg 6 x 10 stk. (blister)   115,23
Everolimus Certican®
Novartis
tabletter  0,75 mg 6 x 10 stk. (blister)   114,97
Everolimus Certican®
Novartis
dispergible tabletter  0,1 mg 6 x 10 stk. (blister)   115,56
Everolimus Certican®
Novartis
dispergible tabletter  0,25 mg 6 x 10 stk. (blister)   112,85
Sirolimus Rapamune®
Pfizer
overtrukne tabletter  1 mg 100 stk. (blister)   115,05
Sirolimus Rapamune®
Pfizer
overtrukne tabletter  2 mg 100 stk. (blister)   114,77
Sirolimus Rapamune®
Pfizer
oral opløsning  1 mg/ml 60 ml   115,05

Referencer

2560. Trotter JF, Lizardo-Sanchez L. Everolimus in liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2014; 19:578-82, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25254569 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
2561. Budde K, Lehner F, Sommerer C et al. Conversion from cyclosporine to everolimus at 4.5 months posttransplant: 3-year results from the randomized ZEUS study. Am J Transplant. 2012; 12:1528-40, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22642473 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...