Bisfosfonater (osteoporose)

M05BA, M05BB

Revideret: 18.04.2018

Bisfosfonater anvendes til farmakologisk osteoporosebehandling, til behandling af hypercalcæmi og visse sjældne knoglemetaboliske sygdomme samt til at reducere risikoen for skeletrelaterede komplikationer ved forskellige former for malign sygdom (se Bisfosfonater (hypercalcæmi)). Effekten bygger på en hæmmet knogleresorption (antiresorptiv). Bisfosfonater nedsætter osteoklastaktiviteten og knogleomsætningen, hvorved knoglemineraltætheden øges. Behandlingen fører initialt til en øget knoglemineraltæthed (BMD) på 5-9% i columna og på 2-6% i hofteregionen, hvorefter BMD stabiliserer sig på det opnåede niveau. 


Forskellige bisfosfonater udøver deres antiresorptive effekt gennem forskellige molekylære virkningsmekanismer. Størrelsen af den relative risikoreduktion for fraktur varierer, ligesom effekten på forskellige frakturlokalisationer (hoftenære og perifere frakturer) er dokumenteret i varierende grad for de forskellige bisfosfonater, se tabel 1 i Farmakologisk frakturprofylakse. Det er uvist, hvorvidt disse forskelle kan tilskrives forskellige virkningsmekanismer eller forskelle i design af de studier, som har ført til, at præparaterne har opnået markedsføringstilladelse (1357)

Anvendelsesområder

Bisfosfonater mindsker risikoen for fraktur og anvendes ved kompressionsfrakturer i columna og hoftenære frakturer opstået som følge af et lavenergitraume. Endvidere anvendes bisfosfonater til patienter, som ved DXA-scanning har fået påvist osteoporose (T-score ≤ -2,5), og som har risikofaktorer for fraktur, herunder en tidligere perifer lavenergifraktur (se tabel 1 i Risikofaktorer for fraktur) (720)

 

Ved systemisk glukokortikoidbehandling kan der være indikation for at iværksætte behandlingen ved osteopeni (T-score < -1,0). Nogle præparater har dokumenteret effekt på mandlig osteoporose (alendronat og zoledronsyre), andre på steroidinduceret osteoporose (alendronat, risedronat og zoledronsyre), og et enkelt er specifikt undersøgt på en population af ældre kvinder (risedronat). Behandlingseffekten er dokumenteret i metaanalyser og i større randomiserede undersøgelser (se tabel 1 i Farmakologisk frakturprofylakse for evidens for de enkelte stoffer) (1357)(3411)

Behandlingsvejledning

En evt. D-vitaminmangel (P-25OHD < 50 nmol/l) bør korrigeres, før behandlingen indledes. Behandlingen suppleres med et dagligt oralt tilskud af calcium i kombination med D-vitamin. Tabletbehandling kan doseres 1gang daglig, 1gang ugentlig (alendronat, risedronat) eller 1gang månedlig (ibandronat). De intravenøse præparater doseres enten hvert kvartal (ibandronat) eller 1gang årligt (zoledronsyre).  

Oral behandling forudsætter, at patienten er i stand til at overholde de særlige forholdsregler for tabletindtag. Tabletterne skal således indtages med et stort glas postevand i stående stilling efter natlig faste. Andre drikkevarer (inklusive kulsyreholdigt mineralvand), føde og visse lægemidler reducerer absorptionen.  

Kontrol af BMD anbefales med 2-3 års mellemrum for at belyse behandlingseffekt og sikre fortsat compliance. 

Behandlingsvarigheden er ikke kendt. Behandlingen kan overvejes pauseret hos patienter uden tidligere lavenergifraktur i ryg eller proksmale femur, som efter 5 års behandling med alendronat eller 3 års behandling med zoledronsyre har en T-score i hofte > -2,5 (2716)

 

Ved behandling af patienter med en hoftenær fraktur med zoledronsyre anbefales det som udgangspunkt, at infusionen først indgives 2 uger efter kirurgi for frakturen. Anbefalingen bygger på post-hoc analyser, som har vist en signifikant mindre øgning af BMD inden for de første 12 måneder hos patienter, som modtog behandling inden for 2 uger i forhold til patienter, som først fik behandlingen efter 2 uger. Bedømt 2 år efter frakturen var der imidlertid ikke forskel i BMD mellem grupperne. Hvad angår antifraktureffekt, tydede resultaterne på en mindre gunstig effekt blandt de, som fik infusionsbehandlingen inden for 2 uger efter kirurgi, men forskellen var ikke signifikant. Da antallet af patienter i hver af grupperne var relativt beskedent, er det uvist, om det non-signifikante resultat kan tilskrives mangel på statistisk styrke (statistisk type II fejl), eller om det reelt set ikke gør en forskel, hvorvidt behandlingen administreres inden for de første 2 uger (3287). Patienter med en hoftenær fraktur har ofte en høj alder og flere konkurrerende sygdomme, hvilket kan være en hindring for (efter at være udskrevet) at komme tilbage til sygehuset for at få behandlingen. Hos sådan patienter kan man efter at have sikret. at der ikke er D-vitaminmangel, vælge at give behandlingen umiddelbart i forbindelse med indlæggelsen, da dette må anses for bedre end ingen behandling.  

 

En række biokemiske markører for knogleomsætningen er gennem de seneste år blevet tilgængelige i klinisk praksis. Nogle af disse knoglemarkører afspejler knogleresorptionen (fx knoglespecifik basisk fosfatase og P-Prokollagen I, N-terminal propeptid [P1NP]), mens andre er et udtryk for knogleformationen (fx collagen I, krydsbundne [CTx]). Studier har vist, at et fald i koncentrationen af de knogleformative markører i løbet af de første 3-12 måneder efter iværksat antiresorptiv behandling kan prædiktere, i hvilket omfang risikoen for kompressionsfrakturer i columna mindskes, hvorimod ændringer i koncentrationen af markørerne ikke bidrager til at forudse, om risikoen for perifere (herunder hoftenære) frakturer mindskes (3410). Brug af knoglemarkører kan således ikke anbefales i den kliniske behandling af osteoporose, fraset særlige tilfælde (specialistopgave). 

Præparatvalg

Det anbefales at vælge et præparat, som har en dokumenteret effekt på den type fraktur, som patienten har eller er i størst risiko for at pådrage sig, se tabel 1 i Farmakologisk frakturprofylakse. Hos de fleste vil alendronat eller risedronat (1 tbl. ugentligt) være at foretrække.
I.v.-administration anvendes, når tabletterne ikke tåles (dyspepsi), ved malabsorption eller ved svigtende compliance.
Compliance og persistens til behandling med bisfosfonater er ofte ringe. I kliniske studier har compliance været 50-89%; tal som er endnu lavere i klinisk praksis (1358). Ugentlig eller månedlig oral behandling vil formentligt for mange patienter føre til bedre compliance end daglig dosering. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Bisfosfonater elimineres renalt og bør derfor ikke anvendes i osteoporosebehandling ved nedsat nyrefunktion: 

  • Alendronat, ibandronsyre og zoledronsyre er kontraindicerede ved GFR < 35 ml/min.
  • Risedronat er kontraindiceret ved GFR < 30 ml/min.

Særlig forsigtighed tilrådes ved andre risikofaktorer for nyreinsufficiens, herunder dehydrering eller samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler. 

I sjældne tilfælde er der rapporteret dialysekrævende nyresvigt. 

 

Forsigtighedsregler

Bivirkninger omfatter gastro-intestinale gener, artralgier og myalgier, som forekommer relativt hyppigt ved oral behandling. Influenzalignede symptomer (hovedpine og smerter fra bevægeapparatet) kan forekomme ved oral behandling, men ses hyppigst ved i.v.-infusion. Hyppigheden af de influenzalignende symptomer aftager ved gentagne administrationer. 

 

Pga. den antiresorptive virkningsmekanisme kan behandlingen føre til biokemisk hypocalcæmi med ledsagende sekundær hyperparatyroidisme, og i sjældne tilfælde kan der opstå symptomgivende hypocalcæmi. Behandlingen bør derfor ledsages af et oralt tilskud af calcium og D-vitamin, og en sufficient D-vitaminstatus bør sikres forud for iværksættelse af behandlingen. 

Ved øjensymptomer bør patienten vurderes af øjenlæge, da behandlingen i sjældne tilfælde kan forårsage orbital inflammation og uveitis, episkleritis, iritis samt skleritis. 

 

Aseptisk knoglenekrose af kæben er kun beskrevet i meget sjældne tilfælde hos patienter i osteoporosebehandling med bisfosfonat, hvor prævalensen er anslået til 28 (95% konfidensinterval 14-53) pr. 100.000 behandlingsår (1169)(1225), mens risikoen er betydeligt større hos cancerpatienter i højdosis bisfosfonatbehandling, se Bisfosfonater (hypercalcæmi). Det anbefales at tilråde osteoporosepatienter god mundhygiejne. Hos osteoporosepatienter uden alvorlig co-morbiditet er der ikke behov for tandlægeundersøgelse, før behandling iværksættes, og disse patienter kan uden restriktioner modtage velindiceret tandlægebehandling. Hos patienter, der har haft en episode med aseptisk kæbeknoglenekrose, kan osteoporosebehandling genoptages, når læsionen er ophelet, da der ikke er beskrevet recidiv i områder med tidligere osteonekrose (3018)


Langtidsbehandling med bisfosfonat er tillige associeret med en øget risiko for atypiske stressfrakturer, som kan opstå spontant eller som følge af et lavenergitraume. Atypiske femurfrakturer defineres som frakturer lokaliseret subtrochantært og til corpus femoris. Disse frakturer er relativt sjældne, men forekommer med en aldersafhængig incidens, som svarer til andre osteoporotiske frakturer. Det er uvist, om der er en kausal sammenhæng mellem langtidsbehandling med bisfosfonat og risikoen for sådanne frakturer. Patienter med osteoporose, herunder patienter i behandling med antiresorptive lægemidler, som får nytilkommende skeletsmerter (særligt i lårben/hofteregionen), bør undersøges herfor. Der er ikke dokumentation for, at knogleanabolbehandling kan fremme frakturophelingen hos patienter med atypiske femurfrakturer (3019)

Der er beskrevet en øget risiko for atrieflimmer (AFLI) under behandling med bisfosfonater, men den præcise årsagssammenhæng er endnu ikke afklaret (3411)

Graviditet

Bør ikke anvendes. I to case-serier er der imidlertid ikke rapporteret teratogene effekter eller øget hyppighed af spontane aborter ved behandling umiddelbart før opnået graviditet eller i første trimester (3412)

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Zoledronsyre Aclasta®
Novartis
infusionsvæske, opløsning  5 mg/100 ml 100 ml   3.569,12
Alendronat Alendronat "Aurobindo"
Orion Pharma
tabletter  70 mg 4 stk. (blister)   1,09
Alendronat Alendronat "Aurobindo"
Orion Pharma
tabletter  70 mg 12 stk. (blister)   0,34
Alendronat Alendronat "Bluefish"
Bluefish
tabletter  70 mg 4 stk. (blister)   1,09
Alendronat Alendronat "Bluefish"
Bluefish
tabletter  70 mg 12 stk. (blister)   0,46
Alendronat Alendronat "Mylan"
Mylan
tabletter  70 mg 12 stk. (blister)   0,46
Alendronat Alendronat "Sandoz"
Sandoz
filmovertrukne tabletter  70 mg 4 stk. (blister)   1,61
Alendronat Alendronat "Sandoz"
Sandoz
filmovertrukne tabletter  70 mg 14 stk. (blister)   0,36
Alendronat Alendronat "Stada"
STADA Nordic
tabletter  10 mg 28 stk (blister)   8,05
Alendronat Alendronat "Stada"
STADA Nordic
tabletter  10 mg 98 stk (blister)   4,42
Alendronat Alendronat "Stada"
STADA Nordic
tabletter  70 mg 14 stk. (blister)   0,39
Alendronat Alendronat "Teva"
TEVA
tabletter  70 mg 4 stk. (blister)   1,04
Alendronat Alendronat "Teva"
TEVA
tabletter  70 mg 12 stk. (blister)   0,46
Ibandronsyre Bonefurbit
Matrix
filmovertrukne tabletter  150 mg 1 stk. (blister)   2,14
Ibandronsyre Bonefurbit
Matrix
filmovertrukne tabletter  150 mg 3 stk. (blister)   0,83
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
filmovertrukne tabletter  150 mg 1 stk. (blister)   12,62
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
filmovertrukne tabletter  150 mg 3 stk. (blister)   11,27
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
injektionsvæske, opl. i sprøjte  1 mg/ml 3 ml (Abacus)   320,00
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
injektionsvæske, opl. i sprøjte  1 mg/ml 3 ml (Paranova)   253,00
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
injektionsvæske, opl. i sprøjte  1 mg/ml 3 ml (Orifarm)   180,00
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
injektionsvæske, opl. i sprøjte  1 mg/ml 3 ml (Europharma)   1.998,20
Ibandronsyre Bonviva®
Roche
injektionsvæske, opl. i sprøjte  1 mg/ml 3 ml (2care4)   392,00
Alendronat Fosamax® Ugetablet
MSD
tabletter  70 mg 12 stk. (blister)   15,70
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosastad
STADA Nordic
tabletter  70 mg+70 mikrogram 4 stk. (blister)   17,58
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosastad
STADA Nordic
tabletter  70 mg+70 mikrogram 12 stk. (blister)   10,70
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosavance®
MSD
tabletter  70 mg + 70 mikrogram 4 stk. (blister) (Abacus)   16,79
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosavance®
MSD
tabletter  70 mg + 70 mikrogram 4 stk. (blister) (2care4)   16,61
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosavance®
MSD
tabletter  70 mg + 70 mikrogram 12 stk. (blister) (Abacus)   10,10
Alendronat
Cholecalciferol (vitamin D3)
Fosavance®
MSD
tabletter  70 mg + 70 mikrogram 12 stk. (blister) (2care4)   9,77
Ibandronsyre Ibandronat "Stada" (150 mg)
STADA Nordic
filmovertrukne tabletter  150 mg 1 stk. (blister)   2,13
Ibandronsyre Ibandronat "Stada" (150 mg)
STADA Nordic
filmovertrukne tabletter  150 mg 3 stk. (blister)   1,21
Ibandronsyre Ibandronsyre "Medical Valley"
Medical Valley
filmovertrukne tabletter  150 mg 3 stk. (blister)   1,41
Risedronat Optinate® Septimum
TEVA
filmovertrukne tabletter  35 mg 12 stk. (blister)   5,84
Risedronat Primadronat
Parallelimport
filmovertrukne tabletter  35 mg 4 stk. (blister)   3,13
Risedronat Primadronat
Parallelimport
filmovertrukne tabletter  35 mg 12 stk. (blister)   1,41
Risedronat Risedronatnatrium "2care4"
Parallelimport
filmovertrukne tabletter  35 mg 4 stk. (blister)   4,61
Risedronat Risedronatnatrium "2care4"
Parallelimport
filmovertrukne tabletter  35 mg 12 stk. (blister)   2,24
Risedronat Risostad
STADA Nordic
filmovertrukne tabletter  35 mg 4 stk. (blister)   3,11
Risedronat Risostad
STADA Nordic
filmovertrukne tabletter  35 mg 12 stk. (blister)   1,36
Zoledronsyre Zoledronsyre "Amneal"
Amneal Nordic
infusionsvæske, opløsning  5 mg/100 ml 1 stk.   2.290,88
Zoledronsyre Zoledronsyre "SUN"
SUN Pharma
infusionsvæske, opløsning  5 mg/100 ml 1 stk.   2.399,28

Referencer

2718. Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2014; 29:1-23, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23712442 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 

720. Cranney A, Wells G, Willan A et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women. Endocr Rev. 2002; 23(4):508-16, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12202465 (Lokaliseret 2002)

 

1169. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force for the American Society of Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007; 22(10):1479-91, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17663640 (Lokaliseret 2007)

 

1225. Dansk Knoglemedicinsk Selskab. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. 2012; , http://wp.dkms.dk/wp-content/uploads/2013/08/Samlet-osteoporose_180913.pdf (Lokaliseret 2012)

 

1357. MacLean C, Newberry S, Maglione M et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann Intern Med. 2008; 148:197-213, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18087050 (Lokaliseret 2008)

 

1358. Wulff R, Abrahamsen B, Ejersted CA et al. Komplians ved behandling af osteoporose med bisfosfonat. Ugeskr Læger. 2004; 166(01):49-53, http://ugeskriftet.dk/videnskab/komplians-ved-behandling-af-osteoporose-med-bisfosfonat (Lokaliseret 2004)

 

2716. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Re-search. J Bone Miner Res. 2016; 31:16-35, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26350171 (Lokaliseret 2016)

 

3018. Khan AA, Morrison A, Kendler DL et al. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the International Recommendations for Management From the International Task Force on ONJ. J Clin Densitom. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27956123 (Lokaliseret 2017)

 

3019. Watts NB, Aggers D, McCarthy EF et al. Responses to Treatment with Teriparatide in Patients with Atypical Femur Fractures Previously Treated with Bisphosphonates. J Bone Miner Res. 2017; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28071822 (Lokaliseret 2017)

 

3287. Eriksen EF, Lyles KW, Colón-Emeric CS, Pieper CF et al. Antifracture efficacy and reduction of mortality in relation to timing of the first dose of zoledronic acid after hip fracture. J Bone Miner Res. 2009; 24(7):1308-13, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19257818 (Lokaliseret 2018)

 

3410. Bauer DC, Black DM, Bouxsein ML et al. Treatment-Related Changes in Bone Turnover and Fracture Risk Reduction in Clinical Trials of Anti-Resorptive Drugs: A Meta-Regression. J Bone Miner Res. 2018; : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29318649

 

3411. Maraka S, Kennel KA. Bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis. BMJ. 2015; 351, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26333528 (Lokaliseret 2018)

 

3412. Green SB, Pappas AL. Effects of maternal bisphosphonate use on fetal and neonatal outcomes. Am J Health Syst Pharm. 2014; 71(23):2029-36, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25404594 (Lokaliseret 2018)

 
 
 
Gå til toppen af siden...