Gå til toppen af siden...
>medicin.dk Copyright © 2011 DLI A/S

Tricykliske antidepressiva

N06AA

Revideret: 11.11.2013
» Poul Videbech (Forfatter), Dansk Psykiatrisk Selskab
» Kaj Sparle Christensen (Referent), Dansk Selskab for Almen Medicin
» Poul Erik Buchholtz Hansen (Referent), Dansk Psykiatrisk Selskab

Farmakokinetik

Tricykliske antidepressiva har en biotilgængelighed på 25-50% på grund af betydelig førstepassage-metabolisme i leveren. Efter absorptionen sker fordelingen i forskellige væv. Kun 5-10% af lægemidlet findes frit i plasma, resten er proteinbundet. Eliminationen foregår overvejende via en metabolisering i leveren. Ved denne metabolisering sker der dels en demethylering, dels en hydroxylering. Ved demethyleringen omdannes imipramin til demethylimipramin, amitriptylin til nortriptylin og clomipramin til demethylclomipramin. Disse hovedmetabolitter er alle biologisk aktive. Hydroxyleringshastigheden har betydning for udskillelsen af tricykliske antidepressiva og dermed for plasmakoncentrationen.
7-9% af den danske befolkning er langsomme hydroxylatorer ("poor metabolizers"), og er dermed udsat for at få en høj (toksisk) plasmakoncentration selv ved terapeutiske doser. Der er tale om en monogenetisk betinget defekt af enzymet CYP2D6. Udskillelsen foregår hovedsageligt gennem nyrerne i form af metabolitter. Behandling med TCA bør derfor altid plasmamonitoreres, se » Koncentrationsbestemmelse af antidepressiva.
Koncentrationen i plasma stiger gradvis, indtil ligevægt (steady state) opnås efter ca. 1 uge.
På grund af midlernes lange halveringstid kan man give hele dosis til natten. Derved kan bivirkningerne ofte mildnes for patienten, ligesom stoffernes sedative effekt kan udnyttes til at behandle evt. søvnløshed. 

Anvendelsesområde

  

Akut depressiv episode  

Middelsvær til svær depression. Tilfredsstillende behandlingsresultat opnås i ca. 70% af tilfældene i løbet af 6 uger. Placeboeffekten er 10-40%, afhængig af depressionstype og grad. Mindst ved svære depressioner. Symptomerne giver kun beskeden vejledning med hensyn til præparatvalg, men ved melankoliformt syndrom er tricykliske antidepressiva førstevalg hos indlagte patienter. Hos ambulante patienter begrænses brugen på grund af det smalle terapeutiske index.
 

Forebyggende behandling 

Tricykliske antidepressiva synes at være lige så effektive som lithium ved forebyggelse af nye episoder ved tilbagevendende depressiv sygdom (affektiv sygdom, hvor kun depressive episoder forekommer). Angående profylakse i øvrigt, se » Lithiumsalte


Angst 

Ved angsttilstande præget af panikanfald, hvor patienten er symptomfri mellem anfaldene, synes clomipramin at udøve en specifik virkning på anfaldene. Gennemsnitsdoseringen af stoffet er som ved behandling af depression. » SSRI-præparater bør dog foretrækkes som førstevalg i kombination med psykoterapi. 


Andre indikationer
Ved enuresis nocturna er der i 40-90% af tilfældene opnået god virkning med tricykliske antidepressiva, men pga. bivirkningerne og da der findes andre og bedre behandlinger, kan denne behandling ikke generelt anbefales til børn.
Antidepressive lægemidler anvendes i udstrakt grad ved behandling af neuropatiske smerter, hvor man stiler efter lidt lavere doser/serumkoncentrationer ved smertebehandling end ved behandling af depression, se  » Kroniske smertetilstande. Dokumentationen for denne anvendelse bygger på behandling af sygdomsgrupper frem for behandling af specifikke smertekvaliteter. Dysæstesier, brændende, sviende, stikkende smerter, som bl.a. ses ved neuropatier af forskellig ætiologi (arteriel insufficiens, diabetes mellitus, alkoholisme), udgør hovedindikationen. 

Behandlingsvejledning

Behandlingseffekten sætter ofte ind efter 1-2 uger. Positivt behandlingsresultat, dvs. remission af tilstanden, ses oftest efter 4-6 ugers behandling. Ofte vil omgivelserne bemærke begyndende bedring, før patienten gør det, da den psykomotoriske hæmning kan lette nogle dage før selve depressionen.
Virkningen af tricykliske antidepressiva er symptomatisk, og depressionen recidiverer, hvis behandlingen afbrydes, før den underliggende depression må forventes at være lettet spontant. Som følge heraf må behandling med antidepressiva strækkes over lige så lang tid som depressionens formodede spontanforløb, dvs. gennemsnitligt mindst 6-12 måneder (vedligeholdelsesbehandlingsfasen). Ved recidiverende depression anbefales længere behandlingstid. 

Præparatvalg

De tricykliske antidepressiva adskilder sig ved en forskellig receptorprofil. Fx er amitriptylin og doxepin udtalt sederende, hvilket kan udnyttes ved depression ledsaget af svær angst eller søvnløshed. Nortriptylin er mindre sederende og giver færre orthostatiske gener. Se endvidere tabel 4 i » Antidepressiva

Graviditet

Det er vigtigt at gravide med behandlingskrævende depression tilbydes behandling, om indiceret også en medikamentel behandling. Der er betydelig risiko for recidiv af sygdommen såvel som uønsket påvirkning og udfald af graviditeten, såfremt dette undlades. Behandlingsindikationen vil i praksis oftest let opveje den usikkerhed, som er forbundet med de nedennævnte midlers anvendelse. 
Valget af lægemiddel inden for gruppen af tricykliske antidepressiva bør være begrænset til: amitriptylin, nortriptylin og clomipramin.
Der er systematiske data for omkring 600 eksponerede gravide for ami- og nortriptylin og omtrent det dobbelte for clomipramin. Datamængden for disse lægemidler er således væsentlig lavere end for SSRI-præparaterne. For TCA som gruppe, er der data, som antyder en mindre øget risiko for kardiovaskulære misdannelser, men signalet trækkes primært af data for clomipramin og metodologiske fejlkilder kan ikke udelukkes. Præparaterne kan benyttes i udvalgte tilfælde. Plasmakoncentrationsbestemmelse bør foretages og dosis justeres i henhold til koncentration, effekt og bivirkninger. 
Irritative seponeringssymptomer er observeret efter fødslen. Frekvensen og alvorligheden er omdiskuteret, men langt de fleste tilfælde er milde og selvlimiterende.
Alle andre end de nævnte midler bør undgås, da datamængden er utilstrækkelig til et fornuftigt risikoestimat. Behandlingen bør foregå i samarbejde med en speciallæge i psykiatri. 

Amning

Amitriptylin, nortriptylin, clomipramin og imipramin bør være førstevalg. Der er utilstrækkelige data for dosulepin og maprotilin. Doxepin bør ikke anvendes, da der er set alvorlige bivirkninger hos ammede børn.

Kontraindikationer

Hjerteinsufficiens. Præparaterne må ikke anvendes før 6 måneder efter akut myokardieinfarkt. Snævervinklet glaukom. Samtidig behandling med MAO-hæmmere, se interaktioner.

Forsigtighedsregler

Risikoen ved overdosering i suicidalhensigt skal altid overvejes ved valg af præparat til behandling af depression. De psykotiske symptomer hos patienter med skizofreni kan forværres, især hvis tricykliske antidepressiva er eneste behandling. Skizofreni opfattes som værende relativ kontraindikation på grund af risiko for provokation resp. eksacerbation af symptomer. Behandlingen bør kun iværksættes, hvor nøje overvågning af patientens tilstand er mulig. Antidepressiva forstærker ofte virkningen af alkohol og sovemidler.  

Da der er risiko for udløsning eller forværring af kardielle ledningsforstyrrelser, bør ekg kontrolleres før behandlingsstart. Man skal være opmærksom på QTc-intervallet, specielt ved patienter med hjertesygdom eller som får anden medicin, der kan påvirke dette interval(1906). Endvidere er der risiko for forværring af anfaldstendens hos patienter med epilepsi eller udvikling af kramper hos patienter med nedsat krampetærskel. En overdødelighed hos patienter i behandling med tricykliske antidepressiva maner til forsigtighed ved behandling af specielt ældre og patienter med hjertelidelser, især af arteriosklerotisk art (966).
Bemærk: Særligt i begyndelsen af behandlingen må man tilråde forsigtighed ved motorkørsel og maskinbetjening. Desuden skal patienten gøres opmærksom på muligheden for, at interaktion med alkohol kan forstærke den sedative effekt. 

Bivirkninger

  

Antikolinerge bivirkninger 

De hyppigste og mest generende antikolinerge symptomer er urinretention og ileus, som oftest er beskrevet hos ældre. Mundtørhed er udtalt og fører hos mange patienter til øget cariesfrekvens og mundslimhindelidelser. Denne bivirkning er permanent under behandlingen, men svinder ved seponering og bør føre til hyppigere tandlægekontrol. Se endvidere afsnittet om psykiatriske lidelser i » Risikopatienter i tandlægepraksis

  

Cirkulatoriske bivirkninger 

De cirkulatoriske bivirkninger er de alvorligste. Specielt må man være opmærksom på ændringer i hjertets overledningshastighed såvel intraventrikulært i form af grenblok som varierende grader af AV-blok. Se endvidere Dansk Psykiatrisk Selskabs og Dansk Kardiologisk Selskabs vejledning: » Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka.
Der er korrelation mellem høje plasmakoncentrationer af tricykliske antidepressiva og de kardiotoksiske bivirkninger.
Ortostatisk blodtryksfald må forventes hos ca. 20% af patienterne (50% > 60 år). Risikoen ved denne bivirkning er størst for ældre patienter, hvor fald med fare for collum femoris-fraktur kan forekomme. Denne bivirkning er ikke dosisafhængig og forekommer selv ved subterapeutiske plasmakoncentrationer. Bivirkningen ses mest udtalt ved behandling med tertiære aminer, fx imipramin, amitriptylin og clomipramin. Det er påvist, at ved nortriptylinbehandling er denne bivirkning mindre hyppigt til stede. 

  

Psykiske bivirkninger
Blandt de psykiske bivirkninger kan specielt nævnes risiko for udvikling af mani og delirøse tilstande. Hallucinatoriske psykoser er også beskrevet. 

  

Seponeringsbivirkninger 

Ved seponering kan der opstå influenzalignende symptomer (kulderystelse, muskelsmerter, profus sveden, hovedpine, kvalme), samt søvnløshed eller mareridt. Også bevægeforstyrrelser, maniske symptomer og hjerterytmeforstyrrelser er beskrevet. Symptomerne starter typisk få dage efter seponering, afhængig af bl.a. stoffets halveringstid. Seponeringssymptomer er almindeligvis milde og selvlimiterende, men kan i enkelte tilfælde være alvorlige og stå på i lang tid. Symptomerne tåler dog ikke sammenligning med dem, der kan opstå efter benzodiazepinforbrug, idet disse kan medføre delirøse tilstande og grand mal anfald. Seponeringssymptomer efter TCA optræder hos ca. 1/3 af de patienter, som seponerer brat. Generelt anbefales derfor aftrapning af antidepressiv medicin over mindst en 4-ugers periode. Der bør lægges en individuel plan, hvor man i starten af perioden kan halvere dosis fx 1 gang om ugen, mens man i sidste del af perioden bør aftrappe med særligt små ændringer ad gangen. Dette gælder især for stoffer med kort halveringstid, idet det typisk er her, der opstår seponeringssymptomer. Hvis seponeringssymptomerne er milde, behøver de ikke at blive behandlet, men orientering om deres godartede natur kan være tilstrækkeligt. I sværere tilfælde overvejes at starte med det oprindelige antidepressive medikament i den sidste dosis, som ikke gav anledning til problemer, og så endnu langsommere trappe ud derfra. 

En anden mulighed er, at starte fluoxetinbehandling til symptomerne er væk og så seponere brat. 

Interaktioner

 

Andre psykofarmaka 

MAO-hæmmere i kombination med tricykliske antidepressiva kan medføre farlige bivirkninger, især hvis man starter behandlingen med en MAO-hæmmer (isocarboxazid) og derefter supplerer med eller skifter til et tricyklisk antidepressivum (neurotoksicitet, kramper, serotoninsyndrom (hypertermi, hypertension, myoklonus, konfusion)). Der bør gå mindst 14 dage mellem seponering af isocarboxazid og start på behandling med tricykliske antidepressiva.
Antipsykotika, fluoxetin, fluvoxamin og paroxetin, men ikke citalopram og sertralin, giver i terapeutiske doser anledning til øgning i plasmakoncentrationen af tricykliske antidepressiva gennem kompetitiv nedsættelse af leverens biotransformation. Betydningen af den øgede plasmakoncentration i relation til kliniske effekter kendes ikke. Ekg-forandringer og CNS-toksicitet er beskrevet. Det tilrådes at kontrollere ekg ved denne kombinationsbehandling.
Samtidig behandling med SSRI og TCA kan medføre risiko for serotoninsyndrom, mens SNRI og TCA i kombination kan øge rissikoen for kardiovaskulære bivirkninger. Se endvidere » SSRI.
En supplerende behandling med elektrostimulation nødvendiggør ikke ændringer i den medikamentelle behandling. 


Somatisk medicin 

Adrenalin og noradrenalin, fx i lokalanalgetika, bør ikke gives til patienter i behandling med tricykliske antidepressiva, idet hypertensive reaktioner kan udløses. Dopamin frigør noradrenalin, og samtidig behandling med tricykliske antidepressiva øger blodtrykket. Den antihypertensive virkning af clonidin svækkes. Barbiturater, specielt phenobarbital og visse antiepileptika, fx carbamazepin, reducerer plasmakoncentrationen af tricykliske antidepressiva, idet de ved enzyminduktion accelererer biotransformation. Terbinafin hæmmer CYP2D6 og øger dermed plasmakoncentrationen af tricykliske antidepressiva. Antihistaminer øger de antikolinerge virkninger af tricykliske antidepressiva. 
Mefloquin og antiarytmika bør kun gives med stor forsigtighed sammen med antidepressiva, idet der er risiko for ledningsforstyrrelser i hjertet (1906). Tricykliske antidepressiva øger amphetamins plasmakoncentration og dermed den kliniske virkning. Levodopa forstærker risikoen for hypertension og kardiotoksicitet. Ved samtidig indgift af TCA og baclofen kan muskeltonus aftage. 

Tilskud

Alle midlerne har generelt sygesikringstilskud på nær imipramin, hvor tilskuddet ved depression  er klausuleret til: 

  • tilfælde hvor behandling med antidepressivum med generelt tilskud uden klausulering har vist sig utilstrækkelig eller ikke tolereres, eller
  • i de helt særlige tilfælde, hvor et skifte for velbehandlede patienter til antidepressivum med generelt tilskud uden klausulering efter lægens samlede kliniske vurdering af patientens mentale tilstand vil være forbundet med stor risiko for tilbagefald.

Præparater

IndholdsstofNavnFirmanavnDispform og styrkePakningPris DDD
Amitriptylin Amitriptylin "DAK" Takeda Pharma filmovertrukne tabletter 10 mg 100 stk. 3,86
Amitriptylin Amitriptylin "DAK" Takeda Pharma filmovertrukne tabletter 25 mg 100 stk. 2,19
Amitriptylin Amitriptylin "DAK" Takeda Pharma filmovertrukne tabletter 50 mg 100 stk. 1,67
Amitriptylin Saroten® Lundbeck tabletter 10 mg 100 stk. 3,93
Amitriptylin Saroten® Lundbeck tabletter 25 mg 100 stk. 2,23
Amitriptylin Saroten® Lundbeck depotkapsler 25 mg 100 stk. 3,27
Amitriptylin Saroten® Lundbeck depotkapsler 50 mg 100 stk. 2,55
Clomipramin Anafranil® Novartis overtrukne tabletter 25 mg 100 stk. 6,14
Clomipramin Anafranil® Novartis depottabletter 75 mg (Paranova Danmark) 100 stk. 4,82
Clomipramin Anafranil® Novartis depottabletter 75 mg (Orifarm) 98 stk. (blister) 4,85
Clomipramin Anafranil® Novartis depottabletter 75 mg (Orifarm) 100 stk. (blister)
Clomipramin Clomipraminhydrochlorid "2care4" Parallelimport filmovertrukne tabletter 25 mg (2care4) 100 stk. (blister) 3,24
Clomipramin Klomipramin "Mylan" Mylan filmovertrukne tabletter 10 mg 100 stk. 15,28
Clomipramin Klomipramin "Mylan" Mylan filmovertrukne tabletter 25 mg 100 stk. 3,63
Dosulepin Prothiaden® Teofarma overtrukne tabletter 75 mg 100 stk. 4,53
Dosulepin Prothiaden® Teofarma hårde kapsler 25 mg 100 stk. 5,93
Doxepin Sinquan® Pfizer hårde kapsler 25 mg 100 stk. 4,32
Doxepin Sinquan® Pfizer hårde kapsler 50 mg 100 stk. 3,36
Imipramin Imipramin "DAK" Takeda Pharma filmovertrukne tabletter 10 mg 100 stk. 9,29
Imipramin Imipramin "DAK" Takeda Pharma filmovertrukne tabletter 25 mg 100 stk. 4,91
Maprotilin Ludiomil® Amdipharm filmovertrukne tabletter 25 mg 100 stk. 5,83
Maprotilin Ludiomil® Amdipharm filmovertrukne tabletter 75 mg 100 stk. 4,70
Nortriptylin Noritren® Lundbeck tabletter 10 mg 100 stk. 5,34
Nortriptylin Noritren® Lundbeck tabletter 25 mg 100 stk. 2,62
Nortriptylin Noritren® Lundbeck tabletter 50 mg 100 stk. 2,69
 

Referencer

966. Jiang W, Davidson JR. Antidepressant therapy in patients with ischemic heart disease. Am Heart J. 2005; 150(5):871-81
1171. Sundhedstyrelsen. Referenceprogram for unipolar depression hos voksne. » www.sst.dk 2007;
1319. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Lippincott Williams & Wilkins. 2008;
1906. Dansk Cardiologisk Selskab & Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka. 2011;