Nedsat leverfunktion

Revideret: 20.01.2016
Redaktionen (Forfatter),

Leverens evne til at metabolisere lægemidler kan reduceres ved en række tilstande, herunder ved reduceret fungerende levercellemasse, intra- og ekstrahepatiske shunts med nedsat effektiv levergennemblødning og ved kolestase. 

Højclearance-lægemidler

Højclearance-lægemidler har en ekstraktionsratio > 0,7. Størstedelen af et oralt indgivet højclearance-lægemiddel fjernes ved førstepassage gennem leveren ("first pass effect"). Clearance af denne type lægemidler afhænger derfor primært af levergennemblødningen. Denne kan være nedsat ved leversygdomme som cirrose, portatrombose og Budd-Chiaris syndrom samt ved tilstande med hjertepumpesvigt. 

 

Eksempler på højclearance-lægemidler: 

  • β-blokkere
  • calciumantagonister
  • lidocain
  • nitroglycerin
  • morphin
  • sumatriptan
  • nortriptylin


Et karakteristisk patofysiologisk træk ved levercirrose er udviklingen af portosystemiske shunts, hvor en del af portablodet går uden om hepatocytterne. Konsekvensen bliver, at en relativt større del af et oralt indgivet lægemiddelstof når den systemiske cirkulation med det resultat, at effekten af lægemiddelstoffet kan forstærkes, og at risikoen for bivirkninger kan øges (fig. 1).

Fig. 1. Effekten af portosystemisk shuntning på biotilgængeligheden af oralt indgivet højclearance lægemiddelstof: øget peakkoncentration og forsinket elimination

Graf over effekten af portosystemisk shuntning

Ved intravenøs indgift af højclearance-lægemidler er lægemidlet fordelt systemisk, inden det når leveren, og der er derfor ikke samme risiko for uforudset høje plasmakoncentrationer. 

Lavclearance-lægemidler

Lavclearance-lægemidler har en ekstraktionsratio < 0,3. Ændringer i levergennemblødningen medfører ingen betydende ændringer i clearance af disse lægemidler. Den bestemmende faktor er i højere grad den fungerende levercellemasse, og clearance afhænger derfor af hepatocytfunktionen. 

 

Eksempler på lavclearance-præparater: 

  • paracetamol
  • diazepam
  • oxazepam
  • warfarin
  • glimepirid
  • naproxen
  • carbamazepin
  • tramadol

 

Ved leversygdomme, der medfører en større eller mindre grad af reduktion i antal fungerende hepatocytter, vil clearance af disse lægemidler falde tilsvarende (fig. 2).

Fig. 2. Effekten af reduceret levercellemasse på plasmakoncentrationskurven efter oral indgift af lavclearance lægemiddel: let øget peakkoncentration og nedsat eliminationshastighed

Graf over effekten af reduceret levercellemasse på plasmakoncentrationskurven 

 

Kinetisk variabilitet

En lang række andre forhold kan påvirke lægemidlernes kinetik og dynamik og dermed komplicere farmakoterapien til den leversyge patient. Dårlig ernæringstilstand og hyperbilirubinæmi synes således i nogen grad at hæmme de lægemiddelomsættende enzymer. 

 

Nogle lægemidler indgives som prodrugs, og den efterfølgende grad af aktivering kan være uforudsigelig ved leversygdom. Et andet komplicerende forhold er tilstedeværelsen af aktive metabolitter. Disse kan have samme eller forskellig effekt i forhold til modersubstansen og vil ofte metaboliseres via andre mekanismer. Flere benzodiazepiner har aktive metabolitter, som gør det vanskeligt at vurdere den fulde kliniske konsekvens af at anvende disse præparater til patienter med leversygdom. 

Farmakodynamik

Cirrose medfører farmakodynamiske ændringer efter behandling med bl.a. 

  • β-blokkere
  • diuretika
  • centralt virkende analgetika
  • anxiolytika
  • sedativa

 

For β-blokkere og diuretika er der påvist en nedsat effekt, mens det modsatte er tilfældet for de nævnte analgetika, anxiolytika og sedativa. β-receptorer synes mindre følsomme ved levercirrose, hvilket er dokumenteret for propranolol, mens den nedsatte diuretikaeffekt er forklaret ved såvel et nedsat antal nefroner som et nedsat maksimumrespons pr. nefron. 

 

For de centralt virkende analgetika, anxiolytika og sedativa er der for samme plasmakoncentration påvist en øget cerebral effekt hos leversyge patienter sammenlignet med effekten hos raske. 

Praktiske forholdsregler ved farmakoterapi

Ved en uspecifik moderat øgning af ALAT (< faktor 5 x øvre normalgrænse) eller bilirubin < 34 mikromol/l eller albumin > 35 g/l eller INR < 1,7 er der ingen kliniske ændringer i leverens evne til at omsætte lægemidler. Derimod er der ved cirrose klinisk betydende ændringer i en række lægemidlers farmakokinetik, og ved svær akut viral eller toksisk (fx paracetamol) hepatitis kan der ligeledes være klinisk betydende farmakokinetiske ændringer, der medfører, at dosis af en række lægemidler skal reduceres.  

Child-Pugh score

Justering af dosis for hepatisk omsatte lægemidler vurderes ud fra graden af leverfunktionsnedsættelse. Traditionelt anvendes den såkaldte Child-Pugh score, der opdeler patienterne i 3 kategorier (A, B eller C) efter deres leverfunktion. Gruppe A har let nedsættelse og gruppe C har svær nedsættelse af leverfunktionen. Scoringssystemet anvender både kliniske og parakliniske parametre: 

 

Child-Pugh score 

 

Alvorlighedsgrad  

Point  

Encefalopati 

1 

I og II 

2 

III og IV 

3 

Ascites 

1 

Let / moderat 

2 

Spændt / tappet 

3 

Bilirubin
(mikromol/L) 

< 34 

1 

34-51 

2 

> 51 

3 

Albumin
(g/L) 

> 35 

1 

28-35 

2 

< 28 

3 

INR 

≤ 1,7 

1 

1,7-2,20 

2 

≥ 2,20 

3 

Gruppe A: 5-6 point (let nedsat leverfunktion) 

Gruppe B: 7-9 point (moderat nedsat leverfunktion) 

Gruppe C: 10-15 point (svært nedsat leverfunktion) 

 

Nedsættelsen af den kvantitative leverfunktion vurderes ved bestemmelse af protrombin. En nedsættelse af protrombin til mindre end 30% (INR ≥ 2) bør i sig selv medføre en halvering af lægemiddeldosis under forudsætning af, at stoffet udskilles hepatisk, og at modersubstansen er aktiv. Under henvisning til den tidligere teoretiske gennemgang må den orale dosis af højclearance-lægemidler til patienter med dekompenseret levercirrose dog snarere reduceres med en faktor 2-4, afhængig af lægemidlets terapeutiske bredde. 


Ved stærkt nedsat leverfunktion kan en lang række lægemidler udløse eller forværre hepatisk encefalopati: 

  • CNS-aktive lægemidler
  • intensiv diuretikabehandling med risiko for elektrolytforstyrrelser
  • obstiperende midler, fx opioider.

 

Der må kraftigt advares imod at anvende store doser af phenobarbital eller benzodiazepiner, fx chlordiazepoxid, i længerevarende fast dosering til patienter med alkoholisk levercirrose som led i abstinensbehandling. Der bør anvendes refrakte doser enten af phenobarbital eller chlordiazepoxid - man skal i den forbindelse være opmærksom på, at halveringstiden for chlordiazepoxid er mange døgn hos disse patienter. 


Et særligt problem udgør smertebehandling hos patienter med leversygdom. Acetylsalicylholdige lægemidler og andre NSAID er ikke velegnede, idet svær leversygdom ofte ledsages af forstyrrelser i den hæmostatiske regulering og en tendens til øvre gastro-intestinale blødninger (portal gastropati, varicer). 

Paracetamol er velegnet til patienter med stabil kronisk leversygdom, om end risikoen for at udvikle en toksisk hepatitis som følge af overdosering er større end hos personer uden leversygdom. Man kan ofte klare sig med en lav dosering, fx 500 mg 3 gange dgl. 

Hepatotoksiske reaktioner

Generelt er patienter med leversygdom som gruppe ikke udsat for en øget risiko for hepatotoksiske lægemiddelskader. Der er dog undtagelser, fx har HIV-positive patienter, som er i antiretroviral kombinationsbehandling, en øget risiko for hepatotoksiske reaktioner, hvis de er co-inficerede med hepatitis B- eller hepatitis C-virus. Anvendelse af toksiske lægemidler til patienter med cirrose kan medføre øget risiko for dekompensation. 


Disulfiram anvendes ofte til patienter med alkoholisk leverskade, og man skal i den forbindelse være opmærksom på, at disulfiram i meget sjældne tilfælde kan medføre en alvorlig hepatotoksisk reaktion, der ofte først indtræder efter flere ugers behandling. 

P-pille-behandling er ikke kontraindiceret til patienter med hepatitis eller ved levercirrose.
Lægemidler, der indgår i et enterohepatisk kredsløb, kan forårsage kolestase. 


Da cirrosepatienter også er i øget risiko for nyreskade, skal nyretoksiske stoffer (aminoglykosider, røntgenkontraststoffer og NSAID) anvendes med forsigtighed. 

Gå til toppen af siden...