Racens betydning for lægemidlers effekt

Revideret: 05.07.2016
Redaktionen (Forfatter),

Race har betydning for lægemidlers effekt, omsætning og bivirkningsprofil. I det følgende gennemgås eksempler på lægemidler og lægemiddelgrupper, for hvilke der er dokumenteret racebetingede forskelle i effekt eller bivirkninger. Årsagssammenhængen er i de fleste tilfælde ikke klarlagt, men racemæssige forskelle i farmakogenetik bidrager med stor sandsynlighed til de observerede ændringer i farmakokinetik og farmakodynamik (tabel 1). De fleste kliniske undersøgelser er udført ved sammenligning af kaukasiere og afroamerikanere. Der foreligger dog også undersøgelser af asiater og personer af latinamerikansk oprindelse.

Tabel 1. Lægemidler/grupper med forskellig effekt (og bivirkninger) i forskellige etniske befolkningsgrupper 

  

Lægemiddel/gruppe 

  

Effekt 

  

Mulig årsag 

ACE-hæmmere EU > AA Nedsat NO-aktivitet hos AA
Nedsat aktivitet i renin-angiotensinsystemet hos AA
Kardilaterende midler EU < AA Ukendt
β-blokkere EU > AA Polymorfi i β1-receptoren
α-blokkere (prazocin) EU > AA Non-adrenerge mekanismer bidrager mere til BT- kontrol hos AA
Thiazider EU < AA Nedsat aktivitet i renin-angiotensinsystemet hos AA
Calciumantagonister EU < AA Ændret disposition for Na-følsom hypertension
Glukokortikoider EU < AA*) Ukendt
Insulin EU > AA > HIS Ukendt
Antipsykotika EU < AS**) Polymorfi i hydroxytryptamin-receptoren
Antidepressiva EU < AA Større hyppighed af CYP2D6-langsomme omsættere hos AA

*) Bivirkninger
**) Både effekt og bivirkninger 

EU = kaukasiere 

AA = afroamerikanere 

HIS = latinamerikanere 

AS = asiater 


ACE-hæmmere
Flere ACE-hæmmere har nedsat effekt hos afroamerikanere, formentlig som følge af en lavere endogen nitrogenoxid (NO)-bioaktivitet eller et mindre aktivt renin-angiotensinsystem. Enalapril medfører en signifikant reduktion i risiko for indlæggelse med hjertesvigt hos kaukasiere med dysfunktion af venstre ventrikel, men denne effekt kan ikke genfindes hos afroamerikanere trods samme enalaprildosis (667). Effekten af lisinopril og trandolapril på hypertension er vist at være større hos kaukasiere. Det er således nødvendigt at øge dosis af trandolapril 2-4 gange hos afroamerikanere for at opnå samme effekt som hos kaukasiere. 


Kardilaterende midler
I en post hoc-analyse af racespecifikke forskelle i V-HeFT I- og II-studierne fandt man, at afroamerikanere med kongestiv hjertesvigt havde en bedre hæmodynamisk effekt af kardilaterende behandling med kombinationen hydralazin/isosorbiddinitrat end kaukasiere (661)Hydralazin øger og forlænger virkningen af isosorbidmononitrat, hvilket muligvis medfører en kompensatorisk erstatning af en defekt NO-bioaktivering (og vasodilatation) hos afroamerikanere. 


β-blokkere
Det antihypertensive respons af metoprolol og atenolol er afhængig af β1-receptorens aktivitet. Trods ens β-blokker-plasmakoncentrationer er personer, der er Gly389-homozygote(aminosyren arginin er udskiftet med glycin i codon 389 i β1-receptoren) mindre følsomme for behandling med β-receptorantagonister, som fx atenolol. I en større 4 ugers undersøgelse af propranolol som monoterapi af hypertension fandtes en signifikant større blodtryksreducerende effekt hos kaukasiere end hos afroamerikanere (665). Dette skyldes formentlig racemæssige forskelle i frekvensen af Arg389-allelen. Således har 74% kinesere, 72% kaukasiere, 67% latinamerikanere og kun 58% afroamerikanere allelen. 


α-blokkere
Død som følge af hypertensionsbetinget apopleksi er hyppigere i den sydøstlige del af USA end i andre dele af USA. De sydøstlige stater er befolkningsmæssigt karakteriseret ved et relativt stort antal afroamerikanere. Patienterne i området responderer generelt dårligere på antihypertensiv behandling. 


Thiazidpræparater
I et klinisk kontrolleret studie blev kaukasiere og afroamerikanere med essentiel hypertension behandlet i 4 uger med 25 mg hydrochlorthiazid dgl. Undersøgelsen viste, at sort race og kvindeligt køn var associeret med signifikant større effekt på systolisk og diastolisk blodtryk. Racemæssige forskelle i renin-angiotensinsystemet formodes at ligge til grund for forskelle i responsraten.  

  

Calciumantagonister
Stroke Belt-undersøgelsen (666) blev det vist, at afroamerikanere oftere har behandlingssucces med diltiazem end kaukasiere, muligvis betinget af en øget disposition for udvikling af natriumfølsom essentiel hypertension. En nyere systematisk gennemgang af 6 studier på nordamerikanere (kaukasiere og afroamerikanere) i monoterapi med calciumantagonister kunne dog ikke påvise en raceafhængig forskel i behandlingsrespons (1622)


Glukokortikoider (methylprednisolon)
Steroidbetingede bivirkninger (diabetes) er mere almindelige hos afroamerikanere end hos kaukasiere. Årsagen er ukendt, men formodes at være relateret til genetisk betingede forskelle i kinetik, idet man hos nyretransplanterede afroamerikanere kunne påvise nedsat methylprednisolon-clearance og mindre fordelingsrum end hos tilsvarende kaukasiere. 


Insulin
Følsomheden for insulin er lavest hos latinamerikanere, højere hos afroamerikanere og højest hos kaukasiere. Selv efter justering af dosis efter fedtmasse er der forskel. Årsagen er ukendt (668)


Antipsykotika
Mange antipsykotika omsættes i leveren af det genetisk polymorfe enzym CYP2D6, og det er velkendt, at der er racemæssige forskelle i forekomsten af langsomme og hurtige omsættere. Imidlertid er der kun få studier, som har belyst klinisk relevante racemæssige forskelle i omsætning og effekt af specifikke lægemidler og betydningen af CYP2D6-aktivitet. Asiater med skizofreni havde signifikant flere ekstrapyramidale bivirkninger (vurderet ved Rating Scales) end kaukasiere på en fikseret haloperidoldosis, og man kunne herudover påvise en signifikant lavere mindste effektive dosis. I undersøgelserne fandt man ikke racemæssige forskelle i serum-haloperidol som forklaring på fænomenet. Også clozapin har ved Rating Scales vist sig at være mere effektivt og med flere bivirkninger hos asiatere end hos kaukasiere ved behandling med sammenlignelige doser. Årsagen er ikke klarlagt, men racemæssige forskelle i frekvenser af en polymorfi(er) af hydroxytryptaminreceptoren i hjernen har været fremført som en mulig forklaring (HTR2A H452Y). 


Antidepressiva
Tricykliske antidepressiva omsættes i lighed med antipsykotika af CYP2D6, og her er der flere holdepunkter for racemæssige forskelle i omsætning og effekt. Allerede i 1977 kunne man påvise, at afroamerikanere havde signifikant højere serumkoncentrationer af nortriptylin end kaukasiere efter samme dosis, og at afroamerikanere responderede markant hurtigere på behandlingen end kaukasiere - en effekt, der skyldes en hyppigere forekomst af CYP2D6-langsomme omsættere blandt afroamerikanere. I overensstemmelse med dette har man vist, at afroamerikanere responderer på clomipramin i en langt lavere dosis end en sammenlignelig gruppe kaukasiere. 


Konklusion
Forskningsområdet farmakogenetik vil utvivlsomt afsløre flere klinisk betydende racebetingede forskelle i respons på lægemidler. Endnu er der dog ingen evidens for, at genotypning af proteiner, der er involveret i farmakokinetikken eller -dynamikken af relevante lægemidler, har indflydelse på patientrelaterede effektmål. Man bør dog tage hensyn til race i sit præparatvalg, særlig når det gælder antihypertensiv og antidepressiv behandling af afroamerikanere. 

 

Referencer

661. Carson P, Ziesche S, Johnson G et al. Racial differences in response to therapy for heart failure: analysis of the vasodilator-heart failure trials. Vasodilator-Heart Failure Trial Study. J Card Fail. 1999; 5(3):178-87, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10496190 (Lokaliseret 2. juni 2016)
665. Cubeddu LX, Aranda J, Singh B et al. A comparison of verapamil and propranolol for the initial treatment of hypertension. Racial differences in response. JAMA. 1986; 256(16):2214-21, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3531560 (Lokaliseret 2. juni 2016)
666. Cushman WC, Reda DJ, Perry HM et al. Regional and racial differences in response to antihypertensive medication use in a randomized controlled trial of men with hypertension in the United States. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Arch Intern Med. 2000; 160(6):825-31, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737282 (Lokaliseret 2. juni 2016)
667. Exner DV, Dries DL, Domanski MJ et al. Lesser response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor therapy in black as compared with white patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2001; 344(18):1351-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11333991 (Lokaliseret 2. juni 2016)
668. Goran MI, Bergman RN, Cruz ML et al. Insulin resistance and associated compensatory responses in African-American and Hispanic children. Diabetes Care. 2002; 25(12):2184-90, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12453958 (Lokaliseret 2. juni 2016)
1622. Nuyen TT, Kaufman JS, Whitsel EA et al. Racial differences in blood pressure response to calcium channel blocker monotherapy: a meta-analysis. Am J Hypertens. 2009; 22(8):911-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19498341 (Lokaliseret 2. juni 2016)
Gå til toppen af siden...