Invasiv aspergillose

Revideret: 14.06.2018

Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer, der spænder fra et akut angio-invasivt forløb, der især ses hos neutropene patienter til mere kroniske, ikke-akutte sygdomsbilleder, fx kronisk pulmonal aspergillose hos patienter med præ-eksisterende lungesygdom (1914)(1915)

 

Hyppigheden af invasiv aspergillose i Danmark er ukendt. Der verificeres ca. 100 skimmelsvampeinfektioner årligt, men på grund af diagnostiske problemer er den reelle incidens betydeligt højere. Komorbiditet er høj, og mortaliteten er ca. 40%. 

 

Aspergillus fumigatuser langt den hyppigste art og almindeligvis følsom over for azoler med effekt over for aspergillus som voriconazol, isavuconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende hyppighed af erhvervet resistens mod et eller flere azoler, bl.a. på grund af azolforbrug i landbruget og i tekstiler (1602)

 

Akut invasiv aspergillose optræder helt overvejende hos svært immunsvækkede patienter især med hæmatologisk sygdom og/eller efter transplantation. De tidlige pulmonale symptomer og røntgenfund er uspecifikke, mens hæmoptyse er hyppigt senere i forløbet. Sekundær disseminering til CNS eller andre organer kan ses. 

 

En voksende risikogruppe er patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom. Incidensen i denne patientgruppe er lavere end blandt hæmatologiske patienter, men mortaliteten er højere, hvilket formentlig skyldes et samspil af flere faktorer herunder forsinket diagnostik, den ødelagte lungearkitektur og ofte samtidig steroidbehandling, der dels hæmmer det cellulære immunrespons, dels i sig selv øger væksthastigheden af Aspergillus

 

De kroniske infektioner optræder hyppigst hos patienter med underliggende lungesygdom, langvarig steroidbehandling eller alkoholmisbrug. De diagnosticeres ofte sent. 

 

Ved mistanke om invasiv aspergillose er de væsentligste undersøgelser: HRCT af thorax, mikroskopi og dyrkning (inkl. resistensbestemmelse) af trakealsekret eller bronko-alveolær-lavage-væske (BAL-væske). Da mikroskopi og dyrkning ikke har optimal sensitivitet, anbefales undersøgelse af Aspergillus galaktomannan i BAL-væske (diagnostisk værdi afhængig af cut-off værdi, sensitivitet 87-92%, specificitet 89-95%) (2269)(2270) eller serum (varierende diagnostisk værdi afhængig af patientgruppe, sensitivitet 25-85%, specificitet: 80-95%) (2271)(3660)

Behandlingsvejledning

Serumkoncentrationen bør ved målrettet behandling monitoreres 1-2 gange ugentligt, indtil relevant niveau og steady state er nået, samt ved ændring af forhold, der kan have indflydelse på serumniveauet. 

 

Ved dokumenteret eller formodet invasiv aspergillose er førstevalg voriconazol eller isavuconazol(582)(3118)

Voriconazol metaboliseres med varierende hastighed, betinget af genetisk polymorfisme, hvorfor serum-voriconazol bør monitoreres. 

 

Den anbefalede serum dal-koncentration for voriconazol er 1-6 µg/ml (1917). Hos omkring 5% af kliniske A. fumigatus isolater ses erhvervet resistens, og resistensundersøgelse bør derfor foretages. 

Isavuconazol blev for nyligt fundet non-inferiørt sammenlignet med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose. Isavuconazol skal indtil videre ikke serum-monitoreres. 

 

I randomiserede kliniske undersøgelser har lipidformulering af amphotericin B og caspofungin vist sig at have mindst samme behandlingseffekt som konventionel amphotericin B med signifikant færre bivirkninger. Det skal dog bemærkes, at caspofungins virkning over for aspergillus kun er fungistatisk, og at gennembrudsinfektion under pågående behandling er observeret. 

 

Alternativerne ved voriconazol eller isavuconazol intolerans, utilstrækkelig voriconazol plasmakoncentration eller utilstrækkelig effekt er lipidformulering af amphotericin B eller posaconazol(1915)(1918)(1919)(1920)

 

Ved utilstrækkelig effekt, specielt hvor resistens ikke kan udelukkes, kan det være hensigtsmæssigt at skifte stofklasse. 

 

Der findes ingen evidens for, at kombinationsbehandling med to forskellige stofklasser er bedre end monoterapi. Selv ved en succesfuld medicinsk behandling er det hovedreglen, at CT-forandringerne progredierer de første uger af behandlingen (evt. som følge af immun-rekonstituering), og dette er derfor ikke i sig selv udtryk for refraktær infektion (923)

 

Itraconazol kan anvendes til oral konsoliderende behandling. Itraconazol optages dog ret varierende fra tarmen, bl.a afhængigt af samtidig måltidsindgift, og bør derfor forbeholdes mindre alvorlige tilfælde af aspergillosis eller som konsoliderende behandling. 

Doseringsforslag ved konsoliderende behandling af aspergillose med itraconazol:
Voksne. 200-400 mg 1-2 gange daglig, evt. forudgået af loading dosis på 300 mg 2 gange 1.dag. Den anbefalede serum dal-koncentration for itraconazol er > 1 µg/ml. 

Behandlingsvarigheden er afhængig af karakteren og forløbet af underliggende sygdom og infektionens sværhedsgrad, men regnes i måneder snarere end uger. Det anbefales at foretage regelmæssige serumkoncentrationsbestemmelser med henblik på optimal styring af behandlingen, da voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed, og itraconazol og posaconazol absorberes i varierende grad.  

Behandlingen bør fortsættes, indtil komplet resolution og underliggende reversibel immuninkompetence er reverteret. Ved fornyet immunsuppression (fx gentagen kemoterapi) bør sekundær profylakse overvejes. 

 

Empirisk behandling

Da diagnostik af invasiv aspergillose er vanskelig, kan behandling af risikopatienter uden dokumenteret infektion være relevant. Førstevalgsbehandling vil i disse tilfælde være voriconazol eller isavuconazol eller lipid-formulering af amphotericin B. Ved sandsynlig invasiv aspergillose-/skimmelsvamp-infektion trods adævat azol-profylakse vil første valg være amphotericin B. 

Profylakse

Posaconazol er førstevalg, alternativt voriconazol eller itraconazol (1921)(1922)

 

Præparatvalg

Inden for systemisk antimykotisk behandling findes en behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver. 

Referencer

1071. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(4):1570-2, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16569888 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
3652. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62(4), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679628 (Lokaliseret 7. juni 2018)
 
3659. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Up-date by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infec Dis. 2016; 63(4):1-60, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27365388 (Lokaliseret 7. juni 2018)
 
3660. Leeflang MM, Debets-Ossenkopp YJ, Wane J et al. Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 30(12), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26716951 (Lokaliseret 7. juni 2018)
 
3661. Heno SC, Morrissev O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: a systematic review an metaanalysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 7. juni 2018)
 

582 Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis N Engl J Med 2002 347(6) 408-15 2002 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12167683

 

923 Caillot D, Couaillier JF, Bernard A et al Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol 2001 19(1) 253-9 2001 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11134220

 

1602 Mortensen KL, Mellado E, Lass-Flörl C et al Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain Antimicrob Agents Chemother 2010 54(11) 4545-9 2010 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20805399

 

1914 Kousha M, Tadi R, Soubani AO Pulmonary aspergillosis: a clinical review Eur Respir Rev 2011 20 156-74 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21881144

 

1915 Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 2008 46 327-60 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18177225

 

1917 Andes D, Pascual A, Marchetti O Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications Antimicrob Agents Chemother 2009 53 24-34 2009 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955533

 

1918 Hiemenz JW, Raad II, Maertens JA et al Efficacy of caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis compared to standard therapy in a historical cohort Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010 29 1387-94 2010 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20703506

 

1919 Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial) Clin Infect Dis 2007 44 1289-97 2007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443465

 

1920 Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial Clin Infect Dis 2007 44 2-12 2007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143808

 

1921 Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia N Engl J Med 2007 356 348-59 2007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251531

 

1922 Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update Bone Marrow Transplant 2011 46 709-18 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661235

 

2269 Zou M, Tang L, Zhao S et al Systematic review and meta-analysis of detecting galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosing invasive aspergillosis PLoS One 2012 7(8) 2012 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22905261

 

2270 Heng SC, Morrissey O, Chen SC et al Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: A systematic review and meta-analysis Crit Rev Microbiol 2015 41(1) 124-34 2015 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871

 

2271 Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis Clin Infect Dis 2006 42 1417-27 2006 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16619154

 

3118 Maertens JA, Raad Il, Marr KA et al Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial Lancet 2016 387 760-9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26684607

 

3660 Leeflang MM, Debets-Ossenkopp YJ, Wane J et al Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromised patients Cochrane Database Syst Rev 2015 30(12) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26716951