Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner)

J02A

Revideret: 18.07.2023

De fire hovedgrupper af kemoterapeutika er: 

  • Azoler
    • fluconazol
    • itraconazol
    • posaconazol
    • voriconazol
    • isavuconazol
  • Echinocandiner
    • anidulafungin
    • caspofungin
    • micafungin
  • Polyener
    • amphotericin B (ikke markedsført*)
    • lipidformuleringer af amphotericin B
  • Nukleotidanaloger
    • flucytosin (ikke markedsført*).

 

*Kan fås med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

 

Farmakokinetiske aspekter er vist i tabel 1. Indikationsområde og behandlingsvalg ved etableret diagnose i tabel 2 og 3. 

 

For behandling før kendskab til svampens art, se Systemiske svampeinfektioner, Invasiv candidiasis og Invasiv aspergillose.

Tabel 1. Systemiske antimykotika - Farmakologiske aspekter 

Antimykotikum  

Protein-  

binding  

Penetration til CNS  

Renal elimination  

Væsentligste bivirkninger  

Bemærkninger  

Liposomalt Amphotericin B (AmBisome) 

> 90 % 

God 

5 % 

Nyretoksicitet, infusionsrelateret, kulderystelser, muskelsmerter og feber 

Synergisme med flucytosin. Medfører ofte hypokaliæmi. 

Interaktioner: Nefrotoksiske medikamenter (fx ciclosporin A), digoxin, antiarytmika (betinget af hypokaliæmi), kortikosteroider og/eller kortikotropin, leukocyttransfusion 

Fluconazol 

12 % 

God 

80 % 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse 

I reglen veltolereret. Ved højdosis behandling ofte leverpåvirkning. QT forlængelse. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Erythromycin, fluvastatin. 

Øvrige: Alfentanil, amitriptylin, atorvastatin, carbamazepin, ciclosporin, midazolam, 

rifabutin, rifampicin, simvastatin, sulfonylurinstoffer, triazolam, warfarin. 

Itraconazol 

99 % 

Negligeabel 

< 1 % 

GI-gener, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Atorvastatin, buspiron, ergot-alkaloider, erythromycin, felodipin, midazolam (oral), nifedipin, rifampicin, simvastatin, triazolam, vincristin, vinorelbin. 

Øvrige: Carbamazepin, ciclosporin, HIV-proteasehæmmere, perikon, phenytoin, rifabutin, sildenafil, tadalafil, warfarin. 

Voriconazol 

58 % 

God 

< 2 % 

Synsforstyrrelser, leverpåvirkning, hududslæt,fototoksiske udslæt, CNS-bivirkninger, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Perikon, phenytoin, pimozid, rifampicin, sekalealkaloider, sirolimus. 

Øvrige: Alfentanil o.l. opiater, atorvastatin, carbamazepin, ciclosporin, HIV-proteasehæmmere, methadon, midazolam, NSAID, omeprazol, rifabutin, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, tadalafil, vincristin, vinorelbin, warfarin. 

Posaconazol 

98-99 % 

Lav 

1 % 

GI-gener, leverpåvirkning, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Atorvastatin, pimozid, sekalealkaloider, simvastatin. 

Øvrige: Carbamazepin, ciclosporin, erythromycin, HIV-protease-hæmmere, midazolam, perikon, phenytoin, rifabutin, rifampicin, sildenafil, sulfonylurinstoffer, tacrolimus, tadalafil, triazolam, vincristin, vinorelbin. 

Isavuconazol 

>99 % 

god 

< 1 % 

GI-gener, leverpåvirkning, hovedpine, hypokaliæmi. 

Interaktioner: Kontraindicerede: rifampicin, rifabutin, carbamazepin, langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin, Johannesurt, efavirenz, etravirin, højdosis ritonavir, nafcillin og ketoconazol. 

Øvrige: Prednisolon, ciclosporin, sirolimus, tacrolimus, alfentanyl, fentanyl,vincaalkaloider, cyclophosphamid, aprepitant, ritonavir, proteasehæmmere (se præparatbeskrivelse), digoxin, midazolam, metformin. 

Anidulafungin 

99 % 

Negligeabel 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse 

Interaktioner: Ingen kendte 

Caspofungin 

97 % 

Negligeabel 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse 

Interaktioner: Ciclosporin A, rifampicin, tacrolimus. 

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexamethason, phenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i caspofungins AUC. 

Micafungin 

99 % 

Negligeabel 

12 % 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse  

Interaktioner: Sirolimus, nifedipin eller itraconazol. 

Flucytosin* 

< 5 % 

God 

> 90 % 

Knoglemarvspåvirkning, GI-gener 

Synergisme med amphoterin B 

*Ikke markedsført, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

Anvendelsesområder

De systemiske svampemidler anvendes ved systemiske eller profunde svampeinfektioner som: 

  • invasiv candidiasis
  • invasiv aspergillose
  • aspergillom med tegn på progression
  • hepatosplenisk candidiasis
  • kryptokokkose inkl. kryptokokmeningitis
  • endemiske svampeinfektioner (dimorfe svampe) m.m.

 

Hos højrisiko patienter benyttes systemiske svampemidler til profylakse. 

 

Fluconazol og itraconazol bruges også til slimhinde-, hud- og negleinfektioner, se Svampeinfektioner i huden


De systemiske svampemidler findes til intravenøs administration med undtagelse af itraconazol (i.v.- formulering ikke længere tilgængelig); kun azolerne findes til oral brug. 

Behandlingsvejledning

Præparatvalg

Før svampens art og følsomhed kendes

Ved mistanke om systemisk gærsvampeinfektion og derfor inden svampens art og følsomhed kendes, anvendes: 

  • Et echinocandin (anidulafungin eller caspofungin*)
  • Alternativt kan liposomalt amphotericin B anvendes.
  • Echinocandin fortsættes ved dokumenteret invasiv candidiasis, og der kan ved klinisk stabilitet efter ca. 5 dage om muligt skiftes til fluconazol efter artsbestemmelse og resistensundersøgelse.

 

* Micafungin er ikke nævnt primært, idet EMA anbefaler, at micafungin kun anvendes, hvis andre antimykotika ikke er hensigtsmæssige. Det skyldes, at micafungin har vist sig at øge risikoen for udvikling af levertumor hos rotter, som er langtidsbehandlet med højdosis micafungin.  

 

Ved mistanke om invasiv aspergillose anvendes primært voriconazol (608), posaconazol eller isavuconazol, mens liposomalt amphotericin B bruges ved subterapeutisk voriconazol serumkoncentration, intolerans eller refraktær infektion. 

 

Ved resistens bør som hovedregel skiftes stofklasse.  

Når mikrobiologisk diagnose er stillet

Så kan svampebehandling justeres som vist i tabel 2 og 3. 


Andre invasive svampeinfektioner 

Liposomal amphotericin B (hvor Ambisome® har vist bedst penetration og effekt) i kombination med flucytosin er førstevalg ved cerebral kryptokokkose. 

 

Præparatvalg for de endemiske mykoser og mucormycose fremgår af tabel 3.  

 

Der er vigtige forskelle på de enkelte arters følsomhed, og derfor er artsidentifikation og resistensbestemmelse afgørende. Ved fusariose (1923) anvendes voriconazol, amphotericin B eller posaconazol. Ved scedosporiose anvendes voriconazol eller amphotericin B og ofte i kombination med terbinafin. 


Itraconazol anvendes også til behandling af histoplasmose og blastomykose med flg. doseringsforslag: 

Voksne. 200-400 mg 2 gange daglig. 


Tabel 2. Hyppige systemiske mykoser: Præparatvalg efter speciesidentifikation 

Antimykotikum  

Candida  

Cryptococcus  

Aspergillus  

 

C. albicans 

C. glabrata 

C. krusei 

C. parapsilosis 

C. neoformans
C. gatti
 

A. fumigatus 

A. terreus 

Liposomal Amphotericin B 

1 (Ambisome® bedst penetration til CNS) 

Amphotericin B 

deoxycholate**** 

Fluconazol 

1 (konsoliderende behandling) 

Itraconazol 

2 (CNS: -) 

Voriconazol 

2* 

2* 

Posaconazol 

2* 

2* 

Isavuconazol 

¤ 

¤ 

¤ 

¤ 

¤ 

Anidulafungin 

Caspofungin 

Micafungin**  

Flucytocin**** 

1*** 

1*** 

1*** 

1*** 

1: anbefalet stof 

2: sekundært præparat 

3: i særlige tilfælde 

-: uegnet 

¤: Isavuconazol: Kun kliniske data for aspergillus/mucormycosis, men har formodentlig generelt samme aktivitet som voriconazol. 

Hvor der i tabellen er angivet 1 ved flere antimykotika, er disse behandlingsmæssigt ligeværdige, og valget skal derfor foretages ud fra stoffernes forskellige farmakologiske, bivirkningsmæssige og økonomiske karakteristika (se evt. Tabel 1). 

* Bør reserveres til fluconazolresistente infektioner. 

** EMA anbefaler, at micafungin kun anvendes, hvis andre antimykotika ikke er hensigtsmæssige. 

*** Anvendes ikke som monoterapi, da monoterapi hyppigt giver anledning til udvikling af flucytosinresistens. Synergistisk med amphotericin B. 

& Kun caspofungin har indikation til behandling af aspergillus. De 2 andre echinocandiner er ikke undersøgt herfor i kliniske studier. 

 

Primært indiceret ved cerebral kryptokokkose og alvorlige candidainfektioner, hvor penetration kan være problematisk. 

**** Ikke markedsført, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

Tabel 3. Sjældne systemiske mykoser - Behandlingsvalg 

Antimykotikum  

Amphotericin B δ 

Fluconazol  

Itraconazol  

Voriconazol  

Posaconazol  

Isavuconazol  

Histoplasma 

1* 

Blastomyces 

1* 

** 

** 

Coccidioides 

1* 

Paracoccidioides 

1* 

Sporotrix 

1* 

Talaromyces marneffei 

1* 

Mucormycetes 

1* 

1-2** 

1-2a 

Fusariuma 

1*a 

1*a 

2** 

Scedosporium 

 

δ Liposomal form af amphotericin B bør foretrækkes 

a Følsomhed varierer for forskellige species 

* Førstevalgspræparat ved alvorlige/livstruende infektioner (evt. i komb med methylprednisolon ved histoplasmose) (1194)
** Aktivt in vitro/i dyremodeller, men klinisk erfaring er endnu begrænset 

? Virkning ikke dokumenteret 

 

Doseringsforslag

Amphotericin B 

Før behandling med konventionel amphotericin i terapeutiske doser administreres 1 mg i.v. i 20 ml isotonisk glucose-infusionsvæske over 20-30 minutter for at teste for intolerans. Temperatur, puls, respiration og blodtryk skal monitoreres hver 15. minut over en periode på 2-4 timer. Der anvendes normalt ikke testdosis ved liposomal amphotericin B, Ambisome®.

Anidulafungin, caspofungin, fluconazol, itraconazol og voriconazol 

Loadingdosis første døgn. 

 

Isavuconazol 

Loadingdosis de første to døgn. 


Hvor der for de enkelte stoffer er angivet dosisområder, anvendes maksimal dosering til candidainfektioner med sekundære foci, CNS-infektioner og hos kritisk syge patienter. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Itraconazol og vorizonazol er kontraindicerede ved stærkt nedsat leverfunktion.  

 

Alle andre svampemidler mod profunde og systemiske mykoser kan anvendes ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat nyre- eller leverfunktion. 

Graviditet

Behandling af systemiske svampeinfektioner under graviditet er decideret en ekspertopgave, da erfaring med de systemiske anvendte antimykotika, fraset fluconazol, er begrænset, og da risici ved behandling må afvejes i individuelle tilfælde udfra konkret sværhedgrad af sygdom og risici ved behandling. 

 

Fluconazol 

Kan om nødvendigt anvendes som enkelt dosis eller lavdosis-behandling (< 200 mg) (1924). Højdosis og længerevarende behandling bør undgås og bør være forbeholdt svære systemiske infektioner. Ved vaginal candidiasis er lokalbehandling førstevalg. Ved svære tilfælde bør identifikation og resistensbestemmelse foretages. 

Amning

Fluconazol 

Må kun anvendes under visse forudsætninger, men frarådes ved langtidsbehandling og ved behandling med høje doser. 

 

Flucytosin 

Må ikke anvendes. 

 

Øvrige antimykotika til systemisk brug 

Bør ikke anvendes på grund af utilstrækkelige data. 

Referencer

5985. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019; 19(12):e405-21, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8559573/ (Lokaliseret 18. juli 2023)

 

3663. Tortorano AM, Richardson M, Rollides E et al. ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohy-phomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect. 2014; (3):27-46, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24548001 (Lokaliseret 22. februar 2022)

 

3664. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect. 2014; (3):5-26, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24479848 (Lokaliseret 22. februar 2022)

 

5108. Tortorano AM, Richardson M, Roilides E et al. ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect. 2014; 20:27-46, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24548001/ (Lokaliseret 19. oktober 2023)

 

3665. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010; 50(3):291-322, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20047480 (Lokaliseret 22. februar 2022)

 

1302. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48(5):503-35, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19191635/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

1924. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M et al. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. J Antimicrob Chemother. 2008; 62:172-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18400803 (Lokaliseret 7. februar 2022)

 

1101. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007; 356(24):2472-82, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568028/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

1194. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007; 45(7):807-25, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17806045/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

1301. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. N Engl J Med. 2007; 369(9572):1519-27, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482982/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

1923. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev. 2007; 20:695-704, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17934079 (Lokaliseret 7. februar 2022)

 

925. Spellberg BJ, Filler SG, Edwards JE Jr. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006; 42(2):244-51, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16355336/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

608. Kartsonis NA, Saah AJ, Joy Lipka C et al. Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect. 2005; 50(3):196-205, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15780413/ (Lokaliseret 7. december 2021)

 

926. Lewis JS, Boucher HW, Lubowski TJ et al. Cost advantage of voriconazole over amphotericin B deoxycholate for primary treatment of invasive aspergillosis. Pharmacotherapy. 2005; 25(6):839-46, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15927903/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 

582. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347(6):408-15, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12167683/ (Lokaliseret 7. december 2021)

 

583. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002; 347(25):2020-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12490683/ (Lokaliseret 7. december 2021)

 

928. Sørensen HT, Nielsen GL, Olesen C et al. Risk of malformations and other outcomes in children exposed to fluconazole in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48(2):234-8, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10417502/ (Lokaliseret 10. december 2021)

 
 
 
Gå til toppen af siden...