N
Centralnervesystemet
Relevante links
Antiepileptika
N03A
De fleste antiepileptika har flere virkningsmekanismer, og for mange stoffer er de kun delvis afklaret. Følgende virkningsmekanismer har vist sig at være af betydning:
- Na+-kanalblokering består i en forlængelse af kanalens refraktærperiode efter en aktivering. Virkningsmekanismen er af betydning for forebyggelse af fokale anfald samt generaliserede tonisk-kloniske anfald (carbamazepin, eslicarbazepin, lamotrigin, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamid, topiramat, zonisamid).
- Øgning af den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler (lacosamid). Kun effektivt til forebyggelse af fokale anfald.
- Ca2+-kanalblokering er bedst beskrevet for lav spændingsaktiverede Ca2+-kanaler, som er basis for absencer (ethosuximid, zonisamid), mens blokering af høj spændingsaktiverede Ca2+-kanaler er af mere usikker betydning, men formentlig har effekt på alle anfaldstyper.
- Hæmning af GABA-omsætning har effekt på fokale anfald, men kan forværre absencer og myoklonier (vigabatrin).
- Aktivering af GABA-A-receptoren hæmmer den postsynaptiske celle ved at øge Cl--indstrømning og synes at have effekt på alle typer anfald (benzodiazepiner, phenobarbital, topiramat).
- Påvirkning af frigivelsen af neurotransmitter fra synaptiske vesikler (brivaracetam, levetiracetam). Virker på alle anfald, specielt myoklonier.
- Modulering af høj spændingsaktiverede Ca2+-kanaler via α2δ-underdelen (gabapentin og pregabalin). Formentlig kun effekt ved fokale anfald.
- Glutamathæmning (phenobarbital, topiramat og zonisamid). Stofferne har effekt på alle typer anfald, men har også andre virkningsmekanismer. Perampanel virker som AMPA-glutamatreceptor-antagonist.
- Carboanhydrasehæmning (acetazolamid, topiramat og zonisamid). Virker på alle anfaldstyper.
Et stofs formodede virkningsmekanismer kan have betydning for valg af antiepileptika. Ved flerstofbehandling kan kombination af præparater med samme virkningsmekanisme muligvis øge risikoen for bivirkninger, mens kombination af præparater med forskellig virkningsmekanisme muligvis kan øge chancen for effekt. Området er dog ikke velundersøgt.
Visse antiepileptika kan i et vist omfang benyttes til behandling af
- bipolar sindslidelse (lamotrigin og valproat)
- trigeminusneuralgi (carbamazepin og oxcarbazepin)
- neuropatiske smerter (gabapentin og pregabalin)
- generaliseret angst (pregabalin)
- migræneprofylakse (topiramat og valproat).
Forsigtighedsregler
Behandling med antiepileptika er forbundet med en let øget risiko for selvmordstanker eller -adfærd. Hyppigheden har været 0,4 % i placebo-kontrollerede undersøgelser. Risikoen kan ikke relateres til undergrupper af patienter eller specifikke antiepileptika (1248).
Bivirkninger
Dosisafhængige bivirkninger rammer fortrinsvis bevidsthedsniveauet (især barbiturater, vigabatrin og benzodiazepiner) med døsighed til følge. Andre påvirker overvejende muskelkoordinationen (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin) resulterende i ataksi, svimmelhed, dobbeltsyn og bredsporet gang.
Allergi kan optræde ved alle antiepileptika, men med varierende frekvens og er især udtalt ved lamotrigin. Dog er lette hudreaktioner i forbindelse med carbamazepin og oxcarbazepin ofte forbigående og kan ses an under tæt kontrol. Hvis umiddelbar seponering er nødvendig, vil der være alvorlig risiko for forværring af anfald, evt. status epilepticus, hvorfor indlæggelse kan være indiceret.
Under antiepileptisk behandling ses af og til nedsat potens hos mænd og nedsat libido hos kvinder, måske som følge af ændret hormonmetabolisme. Flere af præparaterne har mere specifikke bivirkninger. Hyppigst drejer det sig om påvirkning af lever, knoglemarv eller nyrefunktion, hvorfor patienten må kontrolleres, især med henblik på det hæmatopoietiske system samt lever- og nyrefunktion. Dette gælder specielt i de første måneder af behandlingen.
D-vitaminernes metabolisme er ændret under behandling med phenobarbital, phenytoin, carbamazepin og primidon, hvorfor profylaktisk behandling med D-vitamin kan anbefales, især ved mangeårig behandling. D-vitamin supplement kan dog også overvejes til alle patienter i behandling med epilepsimedicin.
Antiepileptika har ofte en effekt på psyke og kognition, fx virker lamotrigin og valproat stemningsstabiliserende, mens levetiracetam ofte giver psykiske bivirkninger, især hos patienter med samtidig udviklingshæmning. Specielt ved topiramat ses ofte kognitive bivirkninger.
Interaktioner
Der er størst risiko for klinisk betydende interaktioner ved anvendelse af carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon, idet disse er kraftige CYP-induktorer.
Lavdosis p-piller er ikke effektive ved samtidig behandling med oxcarbazepin, phenobarbital, primidon, phenytoin og carbamazepin samt ved topiramat i doser over 200 mg. Omvendt øger p-piller udskillelsen af lamotrigin i betydelig grad.
Erythromycin hæmmer metabolismen af oxcarbazepin og carbamazepin med risiko for at udløse toksiske symptomer. Valproat hæmmer metabolismen af lamotrigin.
Hos patienter i behandling med oxcarbazepin/carbamazepin ses ved tillæg af lamotrigin ofte CNS-påvirkning med bl.a. svimmelhed, ataksi og dobbeltsyn. Dette skyldes en farmakodynamisk interaktion, og symptomerne svinder sædvanligvis ved dosisreduktion af oxcarbazepin/carbamazepin. Det samme er formentlig tilfældet med eslicarbazepin.
For brivaracetam, gabapentin, lacosamid, levetiracetam, pregabalin og zonisamid er risikoen for interaktioner mindst (1179).
Det anbefales regelmæssigt at foretage opslag i Interaktionsdatabasen.dk specielt i forbindelse med introduktion af ny medicin til patienten.
Farmakokinetik
Tabel 1: Antiepileptikas farmakokinetik og bivirkninger i monoterapi samt vejledende terapeutiske intervaller
Både referenceintervaller og ringegrænser er fastsat ud fra data fra laboratorierne på Epilepsihospitalet Filadelfia, Dianalund og Aarhus Universitetshospital. Tallene er afrundede og modificeret efter Patsalos et al (1620).
|
Generisk navn |
Plasma- halve- rings- tid 5) timer |
Tid til steady state (døgn) |
Reference- interval mikro- mol/l 1) |
Ringe- grænse mikro- mol/l 2) |
Hyppigst forekommende bivirkninger |
Potentielt fatale eller irreversible bivirkninger |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
ca. 15 |
ca. 3 |
Anvendes ikke |
Anvendes ikke |
Søvnighed, paræstesier |
Meget sjældne alvorlige hudreaktioner, aplastisk anæmi, agranulocytose |
|
|
9 |
4 |
1-10 |
Kendes endnu ikke |
Døsighed, svimmelhed, depression |
Ingen rapporterede |
|
|
8-20 |
2-4 |
20-50 |
70 |
Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, hyponatriæmi, udslæt |
Aplastisk anæmi, agranulocytose, alvorlige hudreaktioner, hjerteproblemer, sjældent provokation af psykoser, osteopeni |
|
|
50-60 |
14 |
Kendes ikke |
Kendes ikke |
Søvnighed, træthed, sedation, hypersomni, svimmelhed, nedsat syn, balanceforstyrrelser, usikker gang, hovedpine og andre CNS- relaterede symptomer |
DRESS - lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer ) Hypersensitivitetsreaktion |
|
|
10-30 |
7-10 |
0,1-1,0 |
1,65 |
Træthed, adfærdsforstyrrelser |
Meget sjældent hudreaktioner |
|
|
17-56 |
3-10 |
0,04-0,11 |
0,30 |
Træthed, søvnighed, depression |
Meget sjældent lever- eller nyrepåvirkning |
|
|
20-24 |
4-6 |
Måles som oxcarbazepin, men niveauet kendes ikke. |
180 (for oxcarbazepin) |
Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, hyponatriæmi, udslæt |
Se oxcarbazepin, forsigtighed hos ældre med øget risiko for hjerteproblemer (forlænget PR-interval) |
|
|
40-60 |
7-10 |
240-700 |
900 |
Mavegener, kvalme, hikke, søvnighed |
Alvorlige knoglemarvsreaktioner, alvorlige hudreaktioner |
|
|
30-100 |
5-17 |
30-90 |
110 |
Se phenytoin Nystagmus, diplopi, ataksi, dysartri, svimmelhed |
Se phenytoin Bradykardi, blodtryksfald, hypersensitivitets-syndrom |
|
|
5-9 |
1-2 |
10-90 |
150 |
Døsighed, mavegener, ataksi, svimmelhed, ansigtsødem, hudproblemer |
Forsigtighed hos patienter med psykotiske lidelser, hæmoragisk pancreatitis |
|
|
12-13 |
3 |
9-35 |
70 |
Hovedpine, kvalme, svimmelhed, maveproblemer, kløe |
Kan forlænge PR-interval |
|
|
15-35 |
3-6 |
10-50 |
75 |
Hududslæt, indsovningsbesvær, hovedpine, kvalme, tremor, hovedpine |
Alvorlige hudreaktioner, sjældne hæmatologiske ændringer |
|
|
6-8 |
1-2 |
20-140 |
390 |
Somnolens, asteni, aggressivitet, nedtrykthed, adfærdsproblemer specielt hos børn |
Meget sjældent leversvigt |
|
|
8-15 (for MHD metabolit) |
2-3 |
30-130 |
180 |
Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, udslæt, nedtrykthed, træthed |
Alvorlige hudreaktioner, hyponatriæmi, arytmier, meget sjældent hæmatologiske ændringer |
|
|
|
ca. 105 |
ca. 21 |
0,25-2,85 |
Anvendes ikke |
Svimmelhed, søvnighed, humørpåvirkning |
Ingen kendte |
|
70-140 |
12-24 |
40-170 |
200 |
Træthed, søvnighed, depression, dårlig hukommelse, hyperaktivitet (børn), osteopeni |
Alvorlige hudreaktioner, fostermisdannelser |
|
|
30-100 afhængig af plasma- koncen- tration |
5-17 |
30-90 |
100 |
Nystagmus, diplopi, ataksi, kvalme, leverpåvirkning, dysartri, svimmelhed, gingival hyperplasi, hirsutisme, osteopeni |
Hypersensitivitets-syndrom, lymfom, aplastisk anæmi, polyneuropati, cerebellar degeneration, grå stær, nyresvigt, levernekrose, fostermisdannelser |
|
|
5-7 |
1-2 |
10-35 |
80 |
Svimmelhed, somnolens, hukommelsesproblemer, konfusion, perifere ødemer, vægtøgning, kvalme, opkastning, træthed, konfusion |
AV-blok, hypersensitivitetsreaktion, nyresvigt |
|
|
7-224) |
2-4 |
20-60 |
80 |
Svimmelhed, træthed, irritabilitet, depression, osteopeni |
Alvorlige hudreaktioner, fostermisdannelser |
|
|
8-12 |
|
15-90 |
150 |
Træthed, kvalme, opkastning, svimmelhed, somnolens |
Status epilepticus, hypersensitivitetssyndrom, nedsat QTc-interval |
|
|
4-13 |
1-3 |
15-95 |
150 |
Nedsat appetit, vægttab, hyperexcitabilitet, søvnforstyrrelser, døsighed, ataksi, nedsat muskeltonus, dystoni |
Hudreaktioner |
|
|
20-30 |
4-5 |
6-30 |
60 |
Sedation, svimmelhed, ataksi, psykomotorisk langsomhed, påvirket tale, paræstesier, konfusion, nedsat koncentrationsevne, anoreksi, vægttab, nyresten, nedsat svedtendens |
Akut snævervinklet glaukom, metabolisk acidose |
|
|
11-20 |
3-4 |
200-650 |
1.000 |
Tremor, hovedpine, kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarré, sløvhed, vægtøgning, menostasi, hårtab |
Sjældent leversvigt (specielt børn < 2 år), akut hæmoragisk pancreatitis, hyperammonæmisk encefalopati, reversibel demenstilstand, fostermisdannelser |
|
|
5-8 |
1-2 |
Anvendes ikke |
Anvendes ikke |
Træthed, svimmelhed, irritabilitet, depression, hovedpine, konfusion, vægtøgning, adfærds- og mentale forstyrrelser, psykoser |
Anfaldsforværring, irreversible synsfeltsdefekter, sjældent encefalopatisk syndrom |
|
|
50-70 |
9-12 |
30-120 |
240 |
Nedsat appetit, somnolens, adfærds- og psykiatriske forstyrrelser, svimmelhed, agitation, konfusion, dobbeltsyn, insomni |
Aplastisk anæmi, alvorlige hudreaktioner, status epilepticus |
|
|
1) Før 1. morgendosis eller sent om eftermiddagen ved medicin, der kun gives om aftenen (gælder alle). 2) Ringeværdi/grænse er den værdi, hvorover det skønnes, at risikoen for betydelige bivirkninger er stor. Laboratoriet bør derfor give telefonisk besked til rekvirerende afdeling eller læge. Grænserne er ikke evidensbaserede, men udarbejdet på baggrund af kliniske erfaringer, grænserne er lavere, hvor der er stor risiko for toksicitet og højere, hvor risikoen er lav. 5) Uden interagerende co-medicinering. |
||||||
Referencer
5200. Cecilie Johannessen Landmark, Svein I Johannessen, Philip N Patsalos. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs: current status and future prospects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020; 16(3):227-38, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32054370/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
2509. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013; 54(3):551-63, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23350722 (Lokaliseret 27. april 2023)
5201. Philip N Patsalos. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)--Part 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet. 2013; 52(12):1045-61, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23794036/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
5202. Philip N Patsalos. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)--part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet. 2013; 52(11):927-66, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23784470/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
1621. Krasowski MD. Therapeutic drug monitoring of the newer anti-epilepsy medications. Pharmaceuticals (Basel). 2010; 3(6):1009-35, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20640233/ (Lokaliseret 15. december 2021)
1248. FDA. Statistical Review and Evaluation. Antiepileptic Drugs and Suicidality. 2008, https://www.fda.gov/files/drugs/published/Statistical-Review-and-Evaluation--Antiepileptic-Drugs-and-Suicidality.pdf (Lokaliseret 10. december 2021)
1620. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD et al. Antiepileptic drugs - best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008; 49(7):1239-76, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397299/ (Lokaliseret 15. december 2021)
1179. Arbejdsgruppe nedsat af SfR. Referenceprogram for epilepsi. Sundhedsstyrelsen. 2005, https://www.sst.dk/-/media/Udgivelser/2005/Publ2005/CEMTV/Refprog_epilepsi/referenceprogram_epilepsi_180505,-d-,pdf.ashx (Lokaliseret 10. december 2021)
