Yderligere information
Generel information
Relevante links

Anvendelsesområder

- Generaliseret epilepsi som fx børneabsenceepilepsi, juvenil myoklon epilepsi. Kan også anvendes ved generaliserede krampeanfald og atone anfald (bl.a. myoklon astatisk epilepsi).
- Til forebyggelse af hyppige feberkramper og fotosensitiv epilepsi.
- Kan også have effekt ved fokale anfald, der spreder sig til bilaterale tonisk kloniske anfald. Se endvidere Epilepsi hos voksne.
- Intravenøs indgift anvendes ved status epilepticus, eller hvor oral indgift er umulig. Se endvidere Akutte anfald og status epilepticus.
- Manisk episode ved bipolar lidelse.
Andre anvendelsesområder

Dispenseringsform

Depottabletter. 1 depottablet indeholder 500 mg valproat (dels som valproat (som natriumsalt), dels som valproinsyre).
Doseringsforslag

Epilepsi
- Voksne. Initialt 600 mg dgl. som enkeltdosis. Dosis øges til vedligeholdelsesdosis 600-1.200 mg dgl. fordelt på 1-2 doser.
- Børn. Vedligeholdelsesdosis 20-30 mg/kg legemsvægt i døgnet, fordelt på 2 doser.
Mani
- Voksne. Individuelt. Den anbefalede initialdosis er 750 mg dgl. Derudover har en initialdosis på 20 mg/kg legemsvægt dgl. også vist en acceptabel sikkerhedsprofil i kliniske forsøg.
- Depotformuleringer kan gives en eller to gange dgl.
- Dosis skal øges så hurtigt, som det er muligt til den laveste terapeutiske dosis, der giver den ønskede kliniske effekt.
- Den daglige dosis skal tilpasses den kliniske respons for at fastlægge den laveste, effektive dosis til den enkelte patient. Vedligeholdelsesdosis ligger sædvanligvis på 1.000-2.000 mg dgl.
- Nøje monitorering af patienten ved doser over 45 mg/kg legemsvægt dgl.
Bemærk:
- Depottabletter synkes hele med et glas vand.
- Kan tages med eller uden mad.
- Indtagelse sammen med mad nedsætter risikoen for bivirkninger i mave-tarm-kanalen.
- Matriksen i depottabletterne udskilles i tabletlignende form med fæces.
Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering
-
GFR 0-15 ml/min.
Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan det være nødvendigt at reducere dosis eller at øge dosis hos patienter, der er i hæmodialyse, da valproat er dialyserbart. Dosering bør justeres i henhold til klinisk monitorering af patienten.
Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
Kontraindikationer

- Leverlidelse, også nedsat leverfunktion hos nære slægtninge efter valproat- eller anden medikamentel behandling
- Trombocytopeni
- Hæmoragisk diatese
- Porfyri
- Defekter i urinstofcyklus
- Samtidig behandling med carbapenemer.
Forsigtighedsregler

- Før behandling med valproat påbegyndes, undersøges
- hæmoglobin
- leukocytter
- trombocytter
- serum-ASAT eller -ALAT
- serum-basisk fosfatase
- serum-bilirubin
- plasma-koagulationsfaktorer
- plasma-amylase
- serum-kreatinin.
Analyserne gentages med passende mellemrum det første ½ år, fx efter 1, 3 og 6 måneder.
- Der skal være skærpet opmærksomhed på anvendelsen af valproat, hvis det bruges til behandling af et barn/en voksen, der debuterer med et epileptisk statusanfald som allerførste symptom.
- Det er vigtigt at instruere patient eller pårørende om initialsymptomerne ved toksisk hepatitis, som omfatter sløvhed, kvalme, opkastninger, diarré, abdominalsmerter eller evt. gulsot samt ophør af den kliniske effekt. Man bør i så fald straks henvende sig til den behandlende læge.
- Valproat kan medføre fald i serum-carnitin, hvilket kan være alvorligt hos personer med visse genetiske metabolismeanomalier, som ses hyppigt hos færinger.
- Behandling med antiepileptika er forbundet med en let øget risiko for suicidaltanker eller -adfærd.
- Forsigtighed ved tidligere overfølsomhed over for andre antiepileptika, idet krydsreaktioner er beskrevet.
Bivirkninger

Valproats sikkerhedsprofil hos den pædiatriske population er sammenlignelig med den hos voksne, men nogle bivirkninger er alvorligere eller ses hovedsageligt hos den pædiatriske population. Der er en særlig risiko for svær leverskade hos spædbørn og små børn, især børn under 3 år. Små børn har også en særlig risiko for pancreatitis. Disse risici falder med stigende alder. Hos børn i alderen 2-10 år er valproat-clearance 50 % højere end hos voksne.
Psykiske forstyrrelser som aggression, agitation, opmærksomhedsforstyrrelser, unormal adfærd, psykomotorisk hyperaktivitet og indlæringsvanskeligheder ses hovedsageligt hos den pædiatriske population.
Systemorganklasse | Potentielt alvorlige bivirkninger | Oftest ikke alvorlige bivirkninger |
Meget almindelige (> 10 %) | ||
Mave-tarm-kanalen | Kvalme | |
Nervesystemet | Tremor | |
Almindelige (1-10 %) | ||
Blod og lymfesystem | Anæmi, Hæmoragi, Knoglemarvsdepression, Trombocytopeni | |
Øre og labyrint | Høretab | |
Øjne | Nystagmus | |
Mave-tarm-kanalen | Diarré, Dyspepsi, Opkastning | |
Lever og galdeveje | Hepatotoksicitet | |
Undersøgelser | Vægtændring | |
Metabolisme og ernæring | Hyponatriæmi | Nedsat eller øget appetit |
Knogler, led, muskler og bindevæv | Kramper | |
Nervesystemet | Bevidsthedstab, Ekstrapyramidale gener, Hukommelsesbesvær, Svimmelhed | Hovedpine |
Psykiske forstyrrelser | Aggressivitet, Agitation, Hallucinationer, Koncentrationsbesvær, Konfusion, Somnolens | Døsighed |
Det reproduktive system og mammae | Dysmenoré | |
Hud og subkutane væv | Alopeci | Allergiske hudreaktioner, Negleforandringer |
Ikke almindelige (0,1-1 %) | ||
Blod og lymfesystem | Pancytopeni | |
Det endokrine system | Schwartz-Bartters syndrom | |
Mave-tarm-kanalen | Pancreatitis | Øget spytsekretion |
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet | Hypotermi**, Letargi | |
Lever og galdeveje | Leverpåvirkning | |
Immunsystemet | Angioødem | |
Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer | Fraktur* | |
Knogler, led, muskler og bindevæv | Osteoporose* | |
Nervesystemet | Ataksi, Encefalopati, Koma, Parkinsonisme, Paræstesier | |
Psykiske forstyrrelser | Hyperaktivitet | Irritabilitet |
Nyrer og urinveje | Nyresvigt | |
Det reproduktive system og mammae | Amenoré | |
Luftveje, thorax og mediastinum | Pleuraekssudat | |
Hud og subkutane væv | Hududslæt | |
Vaskulære sygdomme | Perifere ødemer, Vasculitis | |
Sjældne (0,01-0,1 %) | ||
Blod og lymfesystem | Agranulocytose, Erytrocytaplasi, Myelodysplastisk syndrom | |
Det endokrine system | Hypotyroidisme | |
Øjne | Dobbeltsyn | |
Immunsystemet | Stevens-Johnsons syndrom | |
Metabolisme og ernæring | Porfyri | |
Knogler, led, muskler og bindevæv | Rhabdomyolyse, Systemisk lupus erythematosus (SLE) | |
Benigne, maligne og uspecificerede neoplasmer | Ovariecyster | |
Psykiske forstyrrelser | Kognitiv dysfunktion | Enuresis nocturna |
Nyrer og urinveje | Fanconis syndrom, Interstitiel nefritis | |
Det reproduktive system og mammae | Infertilitet (mandlig) | |
Hud og subkutane væv | Erythema multiforme, Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer - DRESS, Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) | |
Vaskulære sygdomme | Kutan vasculitis | |
Meget sjældne (< 0,01 %) | ||
Øre og labyrint | Tinnitus | |
Mave-tarm-kanalen | Gingival hyperplasi, Stomatitis | |
Ikke kendt hyppighed | ||
Blod og lymfesystem | Lymfocytose | |
Nyrer og urinveje | Inkontinens |
* Langtidsbehandling er forbundet med risiko for nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og knoglebrud.
** Ved kombinationsbehandling med topiramat og valproat er set hypotermi med kernetemperatur < 35°C.
Interaktioner

- Valproat hæmmer eliminationen af phenobarbital, primidon og lamotrigin formentlig ved enzymhæmning, hvorved plasmakoncentrationen af phenobarbital eller lamotrigin stiger, og den sedative virkning af phenobarbital og effekten af lamotrigin øges.
- Valproat nedsætter omsætningen af ethosuximid, hvorved effekten og risikoen for bivirkninger øges.
- Valproat kan øge plasmakoncentrationen af rufinamid, og dosis af rufinamid bør derfor reduceres ved legemsvægt < 30 kg.
- Valproat kan nedsætte koncentrationen af olanzapin med op til 32 %.
- Phenobarbital, primidon og rifampicin øger eliminationen af valproat.
- Doxorubicin nedsætter absorptionsfraktionen og dermed plasmakoncentrationen af valproat.
- Carbapenemer kan nedsætte plasmakoncentrationen af valproat med 60-100 % i løbet af ca. 2 dage, og kombinationen bør derfor undgås.
- Østrogener kan øge clearance af valproat ved induktion af UDP-glucuronosyltransferaser (UGT), hvilket kan resultere i nedsat serumkoncentration af valproat og potentielt nedsat effekt. Monitorering af P-valproat ved initiering eller ophør med østrogenholdige midler, herunder hormonel antikonception, bør overvejes.
- Samtidig behandling med cisplatin øger risikoen for knoglemarvsdepression. Kombinationen bør undgås.
- Phenytoin og valproat konkurrerer om samme bindingssted på plasma-albumin. På grund af valproats højere affinitet fortrænges phenytoin delvis. Dette medfører en øget fri fraktion af phenytoin, som sekundært kan bevirke en øget metabolisering med deraf følgende lavere totalkoncentration. På trods af den lavere totalkoncentration reduceres den kliniske virkning næppe, fordi den frie fraktion til gengæld forøges. Phenytoindosis skal derfor ikke øges. I nogle tilfælde har man iagttaget en hæmning af phenytoins metabolisme med intoksikation til følge. I praksis er resultaterne mindre klare. Da måling af plasmakoncentrationer i dette tilfælde ikke kan afklare problemet på grund af uforudsigeligheden af den frie fraktion, bør de 2 stoffer kun med forsigtighed bruges sammen.
- Samtidig brug af salicylater bør undgås hos børn under 3 år på grund af risikoen for hepatotoksicitet.
- Samtidig brug af cannabidiol kan medføre øgning af ALAT > 3 gange normalværdien.
Se endvidere Epilepsi hos voksne.
Graviditet

Baggrund: Behandling med valproat under graviditet er som udgangspunkt kontraindiceret. Eventuel behandling bør være reserveret til behandlingsrefraktær epilepsi, hvor anden behandling er utilstrækkelig, og valproat skønnes absolut nødvendigt og kun i samarbejde med en speciallæge i neurologi.
Ved anvendelse bør der gives folsyre 5 mg dgl. EMA’s bivirkningskomité, PRAC, fraråder anvendelsen af valproat til kvinder i den fødedygtige alder på nedenstående baggrund:
Der er data for mere end 3.000 1. trimester-eksponerede (nogle datasæt overlapper dog en del og det præcise tal er ikke veldefineret) med en hyppighed af medfødte misdannelser på 8-10 %. Der synes at være en ret klar dosisafhængighed, idet risikoen stiger betydeligt ved doser over 1.000 mg dgl. Valproat er forbundet med risiko for medfødte neuralrørsdefekter på ca. 1,5 %. Det føtale valproatsyndrom er et fænotypisk syndrom, som er karakteriseret af forskellige kombinationer af neuralrørsdefekter, kraniofaciale-, øjen-, kardielle- og urogenitale misdannelser samt ekstremitetsmisdannelser. Alvorlig ototoksicitet er også meddelt.
Behandlingen af epilepsi hos gravide skal altid varetages i samarbejde med en speciallæge i neurologi.
Se endvidere Epilepsi hos voksne.
Se også Klassifikation - graviditet
Fertile kvinder og mænd
Der skal foreligge negativ graviditetstest inden initiering af behandling og anvendes sikker kontraception under en eventuel behandling.
Amning

Baggrund: Den relative vægtjusterede dosis er under 1 %. Der er ikke beskrevet bivirkninger hos barnet.
Trafik


Bloddonor

Forgiftning

Farmakodynamik

Virkemåden er ikke endeligt afklaret, men hænger muligvis sammen med øget mængde GABA i hjernen og hæmning af natriumkanaler.
Farmakokinetik

- Plasmahalveringstid 9-16 timer, hos børn dog ofte kortere.
- Metaboliseres til over 20 forskellige metabolitter, hvoraf nogle anses for at være hepatotoksiske.
- < 5 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.
- Se endvidere Tabel 1 i Antiepileptika.
- Depottabletterne (monodepot) og depotkapslerne (polydepot) frigiver det aktive stof over flere timer. Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer (oral opløsning), 3-5 timer (enterotabletter og depotkapsler) og 5-10 timer (depottabletter og depotgranulat).
Håndtering af kapsler og tabletter

depottabletter 500 mg, Parallelimport Delekærv |
Mad og drikke
Tages med et glas vand.
Kan tages med eller uden mad.
Indtagelse sammen med mad nedsætter risikoen for bivirkninger i mave-tarm-kanalen.
Administration
Synkes hele.
Se endvidere Håndtering af tabletter og kapsler.
Indholds- og hjælpestoffer

Lægemiddelform | Styrke | Indholdsstoffer | Udvalgte hjælpestoffer |
---|---|---|---|
depottabletter | 500 mg |
Farve
Andre
|
Firma

Pakninger, priser, tilskud og udlevering

Tilskud | Udlevering | Disp.form og styrke | Vnr. | Pakning | Pris | Pris enh. | Pris DDD. |
---|---|---|---|---|---|---|---|
(B) | depottabletter 500 mg | 546108 |
100 stk.
|
160,00 | 1,60 | 4,80 | |
(B) | depottabletter 500 mg | 181360 |
120 stk.
|
192,00 | 1,60 | 4,80 |
Substitution

depottabletter 500 mg |
---|
Depakine Chrono (Parallelimport), Valproat, depottabletter 500 mg |
Deprakine Retard Sanofi, Valproat, depottabletter 500 mg |
Foto og identifikation

![]() Depottabletter 500 mg |
Præg: |
Intet præg
|
Kærv: | Delekærv |
Farve: | Hvid |
Mål i mm: | 9,3 x 17,4 |
Referencer

3711. Janusinfo. Janusmed (Fosterpåverkan). Region Stochholm. 2021, https://janusmed.se/fosterpaverkan (Lokaliseret 22. februar 2022)
4138. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol. 2018; 17(6):530-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680205 (Lokaliseret 24. februar 2022)
4141. Petersen I, Collings SL, McCrea RL et al. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major congenital malformations: comparative prevalence studies. Clin Epidemiol. 2017; 9:95-103, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28243149 (Lokaliseret 24. februar 2022)
4142. Weston J, Bromley R, Jackson CF et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 11, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27819746 (Lokaliseret 24. februar 2022)
4221. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology. 2015; 85:866-72, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26085607 (Lokaliseret 24. februar 2022)
3835. Källén B, Borg N, Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel). 2013; 6(10):1221-86, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275849 (Lokaliseret 24. februar 2022)

