Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Tabletter. 1 tablet indeholder: 

• 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin
• 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Voksne 

Sædvanligvis 10 mg/20 mg - 10 mg/40 mg dgl. Højst 10 mg/80 mg dgl. Ved HoFH 10 mg/40 mg - 10 mg/80 mg dgl. 

Børn over 10 år 

Sædvanligvis initialt 10 mg/10 mg. Vedligeholdelsesdosis 10 mg/10 mg - 10mg/40 mg. 

Bemærk: 

• Synkes hele
• Tages med et glas vand
• Kan knuses
• Knust tablet kan opslæmmes i vand
• Knust tablet kan kommes på kold, blød mad
• Kan tages med eller uden mad
• Ved doseringer på 80 mg dgl. ses betydelig øget risiko for muskelbivirkninger (herunder rhabdomyolyse). Øgning af dosis til 80 mg dgl. bør derfor gennemtænkes nøje, og skift til mere et potent statin skal overvejes i stedet.
• Bør ikke anvendes til børn under 10 år.

• Kontraindiceret ved aktiv leversygdom eller vedvarende transaminaseforhøjelse af ukendt årsag.
• Selv om leverpåvirkning ved statinbehandling forekommer sjældent, anbefales forsigtighed ved tidligere leversygdom, leverinsufficiens og stort alkoholforbrug.
• Må ikke anvendes ved moderat til svær leverinsufficiens (Child Pugh B og C) pga. manglende erfaring vedr. ezetimib.

• Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere.
• Kombination med gemfibrozil eller ciclosporin.

Risiko for udvikling af myopati og rhabdomyolyse 

• Ved prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse (fx ældre > 65 år, kvinder, nedsat nyrefunktion, ukontrolleret hypothyroidisme, alkoholmisbrug, arvelige muskulære sygdomme i familien) bør kreatinkinase måles før behandlingen. Hvis koncentrationen er mere end 5 gange øverste normalgrænse, bør behandlingen ikke startes.
• Ved uforklarede muskelsmerter, især hvis de ledsages af utilpashed eller feber, skal præparatet seponeres og kreatinkinase måles. Hvis muskelsymptomerne forsvinder og kreatinkinaseniveauet normaliseres, kan behandlingen genoptages med lavest mulige dosis og under monitorering.
• Overvej om p-kreatininkinase stigningen kan skyldes andet (fx fysisk aktivitet), tilstedeværelse af myopati, hvis P-kreatininkinasen forbliver høj, og hav in mente kombinationsterapi eller andet medikament som årsag (mulig interaktion).
• Der er set øget forekomst af myopati hos kinesiske patienter. Forsigtighed og lavest mulig dosis ved behandling af patienter af asiatisk herkomst.
• Genetisk bestemt nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Højere doser bør undgås.

Risiko for hyperglykæmi 

• Statiner kan øge blodsukkeret og medføre øget risiko for udvikling af diabetes - særligt ved disponering for diabetes-II (DM-II).
• DM-II disponerede patienter bør monitoreres nøje.

Risiko for leverpåvirkning 

• Selv om leverpåvirkning forekommer sjældent, anbefales forsigtighed ved tidligere leversygdom, leverinsufficiens og stort alkoholforbrug.
• ALAT bør måles:
  • Før behandlingsstart ⁽⁴⁸²⁰⁾
  • 8-12 uger efter behandlingsstart og dosisøgning ⁽⁴⁸²⁰⁾
  • Ved symptomer på leverpåvirkning ⁽⁴⁸²⁰⁾
  • Evt. årligt i forbindelse med lipidkontrol.
• Dosisreduktion eller seponering ved ALAT over 3 gange øverste normalgrænse.

• Den aktive β-hydroxycarboxylsyre metabolit af simvastatin metaboliseres via CYP3A4, og inhibitorer af dette enzym kan øge koncentrationen med følgende øget risiko for myopati.
  Samtidig brug af potente hæmmere af CYP3A4 er kontraindiceret, det gælder bl.a. itraconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, cobicistat og proteasehæmmere mod HIV. Forsigtighed ved samtidig brug af mindre potente CYP3A4-hæmmere (fx fluconazol, verapamil og diltiazem). For nogle kombinationer bør simvastatindosis ikke overstige et bestemt niveau - se nedenfor.
  Se endvidere tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
• Simvastatin er er substrat for BCRP og samtidig behandling med midler, som hæmmer BCRP kan øge koncentrationen. For visse af midlerne bør dosis af simvastatin ikke overstige et bestemt niveau - se nedenfor.
• Kombination med ciclosporin og gemfibrozil er ligeledes kontraindiceret.
• Ved samtidig anvendelse af fusidin og HMG-CoA-reduktasehæmmere som simvastatin øges risikoen for myopati. Simvastatin skal normalt midlertidigt seponeres ved behandling med fusidin - simvastatinbehandlingen kan genoptages 7 dage efter sidste dosis fusidin.
• Ved kombination med en række midler, bør dosis af simvastatin ikke overstige bestemte niveauer, på grund af øget risiko for bl.a. myopati:
  • Fibrater bortset fra gemfibrozil (kontraindiceret); højst anbefalede simvastatindosis er 10 mg (specialistopgave)
  • Amiodaron, amlodipin, diltiazem, elbasvir, grazoprevir og verapamil; højst anbefalede simvastatindosis er 20 mg
  • Nicotinsyre > 1g/dgl.; højst anbefalede simvastatindosis er 20 mg (bør helt undgås ved patienter af asiatisk herkomst)
  • Ticagrelor; højst anbefalede simvastatindosis er 40 mg.
• Simvastatin øger virkningen af vitamin K-antagonister.
• Samtidig indtagelse af store mængder grapefrugtjuice frarådes.
• Anionbyttere (fx colestyramin) nedsætter absorptionen af ezetimib. Ezetimib bør indtages mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter anionbyttere.
• Forsigtighed ved samtidig behandling med statiner og daptomycin pga. øget risiko for myopati. Pausering af statinbehandlingen bør overvejes under behandlingen med daptomycin.

Baggrund: Der er ingen humane data for ezetimib. For simvastatin er der data for ca. 650 1. trimester-eksponerede uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Datamængden tillader ikke at udelukke en øget risiko. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Ezetimib 

• Selektiv hæmmer af den intestinale absorption af kolesterol og plantesteroler. Virker i ileums børstesøm.

Simvastatin 

• Selektiv hæmmer af hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reduktase, som er det hastighedsbestemmende enzym i kolesterolsyntesen. Øger dannelsen af LDL-receptorer, og bl.a. derved sænkes LDL-kolesterol i blodet.

Ezetimib 

• Konjugeres i tyndtarm og i lever til farmakologisk aktivt ezetimibglucuronid.
• Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer (ezetimibglucuronid) og 4-12 timer (ezetimib).
• Plasmahalveringstid ca. 22 timer (ezetimib og ezetimibglucuronid). Enterohepatisk cirkulation forekommer.
• Udskilles hovedsageligt med galden.

Simvastatin 

• Simvastatin er en prodrug, som hydrolyseres til den aktive substans β-hydroxycarboxylsyre (simvastatinsyre).
• Biotilgængelighed ca. 5 % (simvastatinsyre).
• Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer (simvastatinsyre).
• Simvastatinsyre metaboliseres i leveren via CYP3A4.
• Plasmahalveringstid ca. 2 timer.

Holdbarhed 

Opbevares i original pakning for at beskytte mod fugt og lys.