Lægemiddelallergi

Egentlig omfatter allergi kun overfølsomhed, hvor en immunologisk mekanisme kan påvises. I det daglige betegner lægemiddelallergi dog lægemiddelbivirkninger, som ikke (blot) er toksiske eller skyldes den farmakologiske effekt af lægemidlet.  

Symptomer

Makulopapuløst udslæt ses hyppigst. Der kan samtidig være kløe, men sjældent meget massivt. Mekanismen bagved er oftest ukendt, men immunologiske reaktioner mistænkes, selvom de ikke kan påvises. Der er ikke tale om reaktioner, hvor IgE er involveret. De mildeste reaktioner tilhører denne gruppe, og en differentialdiagnose kan være virale hududslæt. 

Urticaria og hudkløe er også almindelig og kan være ledsaget af angioødem. Her kan IgE være involveret. Specielt ved akut debut kan symptomerne være et varsel om sværere generaliserede reaktioner som led i anafylaksi. 

Anafylaksi er sjælden og omfatter som regel flere organsystemer. I alvorlige tilfælde med blodtryksfald og evt. respiratorisk påvirkning. Akut opstået, svær kløe i håndflader og behårede områder kan være et tegn på begyndende anafylaksi. Reaktionen skyldes ofte IgE (type I allergi). 

Kontaktallergi med eksem er ikke sjælden, men sædvanligvis kun lokaliseret til de hudområder, der har været i kontakt med lægemidlet. 

Svære hudreaktioner med forskellige grader af bulladannelse, epidermolyse, erytrodermi og erosion af slimhinder evt. ledsaget af organpåvirkning og/eller eosinofili er også sjældne. De tilgrundliggende mekanismer er oftest ukendte. Denne gruppe omfatter sygdomme som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). 

Drug fever med stabil temperaturforhøjelse vil være en differentialdiagnose ved manglende respons sent i en antibiotisk behandling. Også her er mekanismen ukendt. 

Lunge-, lever-, nyre- og knoglemarvspåvirkning optræder også (omend yderst sjældent) som led i allergiske reaktioner.  

Hyppighed

Alle lægemidler kan give allergi. Foreliggende opgørelser er både påvirket af anvendt mængde af lægemidlet, patientgruppe og symptomernes sværhedsgrad. 

I Danmark står antibiotika, specielt penicilliner, øverst på listen over ’allergimistænkte’ lægemidler. Det skyldes deres udbredte anvendelse ikke mindst i børnealderen, hvor infektionsudløste hudreaktioner (kan) mistolkes som allergi. 

For visse lægemidler synes der at være en overhyppighed af særlige og svære allergisymptomer. Det gælder specielt sulfapræparater (ofte med trimetoprim) og antiepileptika. Andre lægemidler, som oftest giver mildere allergisymptomer, er i kraft af deres udbredte anvendelse også hyppigt mistænkte årsager til de sværeste (og sjældne) hudreaktioner, evt. med organpåvirkning ⁽²⁴⁰⁴⁾. Således ses AGEP hyppigst efter β-laktamantibiotika og NSAID, mens man ved TEN og SJS ofte mistænker penicillin og thiazid. 

Der er en overhyppighed af alvorlige reaktioner på visse lægemidler hos personer med særlige vævstyper. Abacavir er et eksempel herpå ⁽²⁴⁰⁵⁾.  

Diagnostik

Anamnesen er det vigtigste i udredningen og kan være tilstrækkelig til at sikre diagnosen. Jo tættere på reaktionen oplysningerne registreres, jo mere valide kan de blive. 

Relevante oplysninger: 

1. præcist tidspunkt for symptomdebut
2. symptomer og deres udvikling over tid
3. lægemidler (inkl. håndkøbsmedicin og kosttilskud) ved symptomdebut og i den foregående måned
4. behandling af symptomer og respons
5. lægemidler (jf. punkt 3), som er tolereret efterfølgende
6. tidligere og efterfølgende reaktioner (også uden, at lægemidler mistænkes).

Ved flere identiske reaktioner på samme lægemiddel, hvor andre årsager kan udelukkes, er yderligere diagnostik overflødig, medmindre mulige krydsreaktioner skal afklares (se nedenfor). 

Specifikt IgE mod lægemidler kan måles i en blodprøve, men kun mod et meget begrænset sortiment. I øjeblikket gælder det phenoxymethylpenicillin, benzylpenicillin, amoxicillin, ampicillin, insulin, og chlorhexidin. Kan der påvises IgE, må patienten opfattes som allergisk over for lægemidlet. Fravær af specifikt IgE udelukker ikke allergi. Dels kan symptomerne være udløst via andre mekanismer, dels kan intervallet fra reaktion til test være så langt, at IgE-niveauet er faldet til under detektionsgrænsen. Optimalt bør IgE måles fra et par uger efter reaktionen til et par måneder efter. Prøver, som er taget straks efter en reaktion og flere år efter, kan være falsk negative. 

Ved histamin release test (HR-test) og basofil aktiveringstest (BAT) undersøges, om basofile granulocytter i patientens blod frigør histamin eller på anden måde aktiveres, når de udsættes for det mistænkte lægemiddel. Der er tale om undersøgelser, hvor sensitivitet og specificitet ikke er klarlagt. De er derfor endnu ikke egnet til rutinemæssig anvendelse. 

Priktest og intrakutantest kan benyttes, hvis der ud fra symptomerne er mistanke om type I-allergi. Der findes anbefalede testkoncentrationer for en del lægemidler, men også ved disse tests kan en manglende reaktion være falsk negativ ^{(2406) (2485)}. 

Intrakutantest med en aflæsning efter 3 dage kan også benyttes ved makulopapuløse reaktioner, hvor der er mistanke om type IV-allergi. 

Lappetest benyttes ved mistanke om kontaktallergi. Se endvidere Type IV-allergi (hudtest). 

Provokation vil være nødvendig for med fuld sikkerhed at be- eller afkræfte allergidiagnosen, hvis de ovennævnte tests har været negative eller ikke har været relevante/mulige. Da provokation selv med største forsigtighed indebærer en risiko for at udløse en reaktion med samme eller øget sværhedsgrad, er der tale om en specialistopgave. Provokation med mistænkt lægemiddel tilbydes ikke patienter med svære erythematøse eller bulløse reaktioner, med slimhinde- eller organpåvirkning (fx TEN, SJS, AGEP, DRESS) eller livstruende reaktioner af anden art. 

Ved provokation efterlignes den dosering, som patienten fik eller vil få i fremtiden. Der kan benyttes optitrering med startdosis på fx 1/100 af terapeutisk dosis. Medmindre der er sikkerhed for, at den mistænkte allergireaktion kom efter den første dosering, vil man sædvanligvis fortsætte provokationen i en for præparatet relevant periode (fx 3-7 dage). Det har vist sig, at en del lægemiddelallergiske reaktioner først debuterer under denne fortsatte behandling ⁽²⁵⁸⁴⁾. Her er der ikke tale om anafylaksi eller livstruende reaktioner. 

Mistanken om lægemiddelallergi kan langt fra altid bekræftes. I nogle studier har kun få procent reageret ved provokation med terapeutiske doser. Hyppigheden afhænger bl.a. af det specifikke lægemiddel, det forløbne interval og reaktionens karakter. 

Se i øvrigt Diagnostik (Type I-allergi). 

Krydsallergi

Ved påvist allergi eller sandsynlig allergi, hvor yderligere diagnostik ikke er mulig, må lægemidlet undgås. Det kan være relevant at finde et behandlingsalternativ. Krydsallergi kan her blive et problem. 

Krydsreaktion ved overfølsomhed over for lægemidler er betegnelsen for en reaktion på et præparat hos en person, der tidligere har reageret på et andet (lignende) præparat. 

Problematikken omkring krydsreaktioner er generelt dårligt belyst, og litteraturen omfatter helt overvejende kasuistiske meddelelser. For visse præparatgrupper har man forsøgt allergitest i form af prik- eller intrakutantest, lappetest eller in vitro-analyser, men resultaterne er sjældent valideret ved eksponering/provokation. Negative resultater ved sådanne allergitest kan generelt ikke tillægges væsentlig værdi, fordi overfølsomhedsreaktionerne ikke nødvendigvis skyldes immunologiske mekanismer, der kan påvises med disse tests.  

Allergi over for antibiotika

Bedst undersøgt er forholdene for β-laktamantibiotika. For penicilliner vil allergi for én type betyde, at også andre penicilliner er under mistanke og skal undgås, indtil det er vist, at de tolereres. Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) og benzylpenicillin (penicillin G) krydsreagerer, mens reaktioner på de semisyntetiske penicilliner kan være sidekædespecifikke, så phenoxymethylpenicillin og benzylpenicillin tolereres. Ved de sidekædespecifikke reaktioner må forventes større risiko for krydsreaktioner mellem præparater med sidekæder, der ligner hinanden, fx amoxicillin og ampicillin eller flucloxacillin og dicloxacillin. Kun provokationer/behandlingsforsøg kan med sikkerhed afgøre, om reaktioner er sidekædespecifikke eller ej. 

Tidlige studier viste, at 10 % med penicillinallergi også reagerede på cefalosporiner, men for de produkter, der er på markedet nu, er overhyppigheden minimal. Årsagen er formentlig, at en stor del af penicillinreaktionerne ikke skyldes selve β-laktamkernen, men sidekæderne. En del 1. og 2. generations cefalosporiner har samme sidekæder som ampicillin eller amoxicillin. Det gælder således cefalexin, der ligner ampicillin, men ikke cefuroxim eller nyere cefalosporiner. Cefalosporiner er således ikke generelt kontraindicerede hos penicillinallergikere, selv om risikoen for reaktioner her er en smule højere end i baggrundsbefolkningen ⁽²⁴⁰⁷⁾. 

Blandt penicillinallergikere har endnu færre (< 1 %) allergi over for carbapenemer, trods deres β-laktamring. Tilsvarende synes monobactamer at kunne benyttes uden risiko for krydsreaktioner i denne patientgruppe. Dog ligner sidekæderne i ceftazidim og aztreonam hinanden, og det bør give anledning til forsigtighed ved påvist overfølsomhed over for et at disse stoffer ⁽²⁴⁰⁸⁾. Risiko for krydsreaktioner mellem cefalosporiner og carbapenemer kan ikke udelukkes, men er dårligt belyst ⁽²⁴⁰⁹⁾. 

Allergi over for et antibakterielt sulfapræparat synes ikke at betyde øget risiko for reaktion på andre typer sulfonamider, fx diuretika, antivirale midler, antiinflammatoriske præparater og sulfonylurea ⁽²⁴¹⁰⁾.  

Allergi over for andre lægemidler

NSAID 

Overfølsomhedsreaktioner over for NSAID involverer yderst sjældent IgE, men også her er krydsreaktioner relevante. Er der problemer med et eller flere præparater med overvejende COX-1-hæmmende effekt, kan en COX-2-hæmmer måske tolereres. En provokation vil kunne afgøre dette ⁽²⁴¹¹⁾. 

ACE-hæmmere 

Behandling med angiotensin converting enzyme (ACE) hæmmere kan udløse intermitterende angioødem, oftest i ansigtet. Anfald kan fortsætte i måneder efter seponering. Mekanismen er ikke immunologisk. 

Kontrastmidler 

Non-ionisk iodholdig kontrast med lav osmolaritet synes at give færrest sene overfølsomhedsreaktioner, dvs. med debut mere end en time efter indgift ⁽²⁴¹²⁾. Krydsreaktioner er uforudsigelige, men er særlig hyppige mellem iodixanol og dets monomer iohexol ⁽²⁴¹³⁾. Kontaktallergi over for iodid er efterhånden sjælden, men udgør ikke kontraindikation for iodholdigt røntgenkontraststof. 

Patientvariation 

Forskellige patienter udviser ikke nødvendigvis de samme krydsreaktioner. Én patient kan reagere på et enkelt lægemiddel i en gruppe, mens en anden patient får reaktioner på alle gruppens lægemidler. Karakteren og sværhedsgraden af en lægemiddeloverfølsomhedsreaktion er her helt afgørende, når det skal vurderes, om det er forsvarligt at forsøge med et beslægtet lægemiddel og hvilke forholdsregler, der i givet fald skal tages. 

Ved urticaria, angioødem, astma, ikke-infektiøs rhinoconjunktivitis eller anafylaktisk shock, dvs. reaktioner, hvor type I-allergi (IgE-medierede reaktioner) kan være involveret, er der ved reeksponering/krydsreaktioner risiko for anafylaksi. Derfor skal der efter sådanne reaktioner udvises særlig forsigtighed. Hvis det er nødvendigt at give lægemidler fra samme gruppe, vil det være relevant med en titreret provokation med det lægemiddel, der påtænkes anvendt, under anafylaksiberedskab. Ved mistanke om type I allergiske reaktioner kan prik- og intrakutantests med såvel det udløsende lægemiddel som (beslægtede) behandlingsmæssige alternativer forsøges (specialistopgave, se ovenfor). 

Ved svær lægemiddeloverfølsomhed med alvorlige hudreaktioner med bulladannelse, epidermolyse og/eller påvirkning af organer som lever, nyre eller knoglemarv vil risikoen for en tilsvarende måske livstruende reaktion betyde, at beslægtede lægemidler skal undgås. Her er der ingen mulighed for tests med en tilstrækkelig sensitivitet og specificitet. 

Ved lægemiddeloverfølsomhed med andre (mildere) hudreaktioner eller ukarakteristiske symptomer, hvor anvendelse af lægemidler fra samme gruppe er relevant, fordi der ikke er ligeværdige alternativer, kan provokation komme på tale, hvis det er praktisk muligt. Er dette ikke tilfældet, kan en forsigtig dosering være nødvendig under anafylaksiberedskab. Patienten skal forberedes på recidiv af overfølsomhedssymptomerne evt. i sværere grad, og det må overvejes, om der skal forbehandles med antihistaminer/ kortikosteroid.  

Andre praktiske forhold

Hudreaktioner under antibiotisk behandling er hyppige i barnealderen. Ved senere provokationer med samme præparat tåles dette hos de fleste. Der er sædvanligvis tale om milde makulopapuløse hududslæt uden væsentlig kløe, og de fleste skyldes formentlig virusinfektioner. Kan man i sådanne tilfælde overtale forældrene til at fortsætte en antibiotisk behandling, vil hududslættet sædvanligvis svinde, og allergidiagnosen kan afkræftes uden yderligere diagnostik. Forværres hudreaktionen, må behandlingen naturligvis stoppes. Strategien kan ikke anbefales ved urticarielle reaktioner, hvor risikoen for allergi er væsentlig større. 

På specielle indikationer er det muligt under indlæggelse at gennemføre en desensibilisering, hvor der opnås en tolerance, der skal vedligeholdes under fortsat behandling. Afbrydes behandlingen, kræves en ny desensibilisering, hvis behandlingen skal genoptages. Der findes protokoller bl.a. for penicillin, acetylsalicylsyre, platiner og visse andre præparatgrupper ^{(2414) (2415)}. 

I visse tilfælde benyttes profylaktisk antihistamin og kortikosteroid før indgift af lægemidler, hvor der ud fra anamnesen er mistanke om allergi ⁽²⁴¹⁶⁾. Strategien er ikke evidensbaseret og er ikke tilstrækkelig, hvis der tidligere har været tale om middelsvære til svære allergireaktioner. Hverken antihistamin eller kortikosteroid beskytter mod anafylaksi. 

Da der endnu ikke findes et fælles nationalt register, er det vigtigt, at CAVE noteres i såvel hospitalsvæsenets som i den praktiserende læges elektroniske journaler, og at oplysninger om lægemiddelallergi videregives i både henvisninger og i epikriser. I mangel af mere ’autoriserede’ CAVE-kort kan relevante oplysninger skrives på sundhedskortet.