Stort set alle møder patienter, der klager over træthed. Det er centralt at kunne skelne mellem årsager hertil, udredning og potentiel behandling. 

Definitioner

Træthed (engelsk tiredness) er en fællesbetegnelse for en række symptomer og fund. Symptomerne inddeles i:  

• Excessive daytime sleepiness (EDS) betegnes som en tilstand, hvor søvn indtræder,når vågenhed forventes. Eller med andre ord: En tilstand karakteriseret ved uimodståelige søvnanfald eller tilbøjelighed til søvnanfald, hvor man forventes at være vågen,
• Excessive need for sleep (ENS) betegnes som en tilstand med øget behov for søvn. Operationelt er foreslået, at dette er mindst 10 timers søvn per 24 timer eller 9 timer + dagtidslur (af varighed >1 time).
• Fatigue refererer til en subjektiv mangel på fysisk eller mental energi. Klagen over fysisk og/eller mental udmattelse med vanskeligheder med at igangsætte og opretholde frivillige aktiviteter, som ikke forbedres væsentligt ved øget hvile eller søvn.
• Søvn-inerti og træghed (eng. drunkenness): Klagen over vanskeligheder med at aktivere fuldstændig vågenhed i slutningen af en søvnperiode, potentielt ledsaget af forvirring, desorientering og dårlig motorisk koordination. Søvn-inerti er vedholdenheden af at blive i en seng. Søvn-træghed betragtes som en alvorlig manifestation af dette fænomen.

EDS og ENS betegnes samlet som hypersomni fænomener, der kan gøres til genstand for objektiv måling (fx med bestemmelse af langtids søvn-vågen måling eller ved bestemmelse af tilbøjelighed til at falde i søvn (fx med multipel søvn-latens-test - MSLT). I modsætning hertil bygger fatigue, søvn-inerti og søvntræghed på subjektiv rapportering - der findes ingen objektive målinger til bestemmelse heraf. 

Årsager til hypersomni og fatigue er sammensatte og komplekse: 

1. Livsstil, herunder kort søvn, døgnrytmeforstyrrelser, dårlig kost, nedsat motion, alkohol, overvægt mv.
2. Sygdomme med forstyrret søvn: Obstruktiv og central søvnapnø, rastløse ben/periodiske benbevægelser, anfaldsfænomener under søvn. Patienter med søvnapnø har ofte EDS, der reduceres efter behandling med continuous positive airway pressure (CPAP). Hos en mindre gruppe er der fortsat EDS efter sufficent CPAP-behandling (såkaldt residual EDS).
3. Centrale hypersomnier (se nedenfor).
4. Psykiatriske sygdomme: Depression, psykoser, angst, PTSD mv.
5. Neurologiske sygdomme: Parkinsonisme, demens, stroke, epilepsi og andre strukturelle hjernesygdomme.
6. Medicinske sygdomme: Hjerte-, lunge-, endokrine, hæmatologiske, maligne sygdomme m.v.
7. Medicinsk behandling: Sedativa inklusive hypnotika, opioider, antiepileptika, seponering af centralstimulerende lægemidler mv.

Centrale hypersomnier

Øget søvnighed som følge af dysfunktion i centralnervesystemet (central hypersomni) omfatter følgende diagnoser: 

1. Narkolepsi type I med pludseligt tab af muskeltonus (katapleksi)
2. Narkolepsi type II (uden katapleksi)
3. Idiopatisk hypersomni
4. Periodisk hypersomni (fx Kleine Levin syndrom)

Narkolepsi er karakteriseret ved uimodståelige søvnanfald (EDS), hypnagoge hallucinationer (drømmeoplevelser ved indsovning) og cirka 2/3 af patienterne har også anfald med nedsat muskeltonus (katapleksi). Herudover har patienterne ofte afbrudt, motorisk urolig søvn og søvnparalyse (episoder med muskellammelse under søvn). Debutalder er typisk 7-17 år og hyppigheden af narkolepsi er anslået til 0,05 %, hvorfor der i Danmark anslås at være op mod 2-3.000 patienter. Ifølge Landspatientregisteret har mere end 1.800 fået diagnosen narkolepsi, men formentlig harkun omkring 5-700 patienter narkolepsi med katapleksi.  

Idiopatisk hypersomni, der karakteriseres af øget søvnighed og øget total søvntid opstår overvejende i puberteten, forekomsten er formentlig lavere end for narkolepsi.  

Kleine-Levin syndrom, der karakteriseres ved anfald af hypersomni/øget søvnighed vekslende med normale perioder, opstår typisk i puberteten, men er forholdsvis sjælden, idet der diagnosticeres mindre end 20 tilfælde per år i Danmark.  

Årsager

Ved narkolepsi med katapleksi er der fundet tegn på destruktion af de hypothalamiske hypokretinerge celler, som producerer "vågen signalstoffet" hypokretin (også benævnt orexin). Lav koncentration af hypokretin (narkolepsi type I) kan påvises i cerebrospinalvæsken (csv) hos mere end 90 % af patienterne med katapleksi og hos cirka 10 % af patienterne uden katapleksi. Samlet betegnes narkolepsi med katapleksi og hypokretin deficient narkolepsi som type I. Narkolepsi er koblet til HLA systemet og HLA-DQB1*06:02 findes hos mere end 95 % af patienterne med type I og hos op mod 40 % med narkolepsi type II. HLA-bestemmelse er ikke specifik for narkolepsi: HLA-DQB1*06:02 findes hos cirka 20 % af den danske befolkning. 

Hypokretinsystemet er involveret i regulering og stabilisering af vågenhed, NREM/REM cyklus og motorisk kontrol. Hypokretinmanglen er derved involveret i sygdommens natur, dvs. destabilisering af søvn-vågenmønster, abnorm REM-søvnregulering og abnorm motorkontrol under søvn og vågen tilstand. Det er også sandsynligt, at en række af de comorbide sygdomme, fx overvægt, psykiatriske symptomer mv. er forbundet med læsion af hypocretinsystemet.  

Katapleksi er en pludselig indsættende svækkelse eller ophævelse af muskeltonus i de tværstribede muskler, der, angivet efter hyppighed, forekommer i ansigtet, halsen, ekstremiteterne eller truncus. Patogenesen er, som ved de øvrige følgesymptomer til narkolepsi, en forøget forekomst af aktivitet i de REM-søvn inducerende CNS-mekanismer og er tæt koblet til hypokretinmanglen. 

Man kender ikke sygdomsmekanismerne ved narkolepsi med normal csv-hypokretin (narkolepsi type II) eller til idiopatisk hypersomni (der også har normal csv-hypocretin). Det kan ikke udelukkes, at der er et betydeligt overlap mellem narkolepsi type II og idiopatisk hypersomni, da den eneste diagnostiske forskel baseres på forekomst af REM søvn i Multipel Søvn Latens Test (MSLT). Årsagen til Kleine-Levin syndromet er ukendt. Forskellige årsager har været foreslået, herunder epilepsi-lignende mekanisme eller infektiøse årsager, men disse har ikke kunnet dokumenteres. 

Symptomer

Hovedsymptomerne ved narkolepsi omfatter: 

1. Søvnanfald (EDS) eller udtalt manglende energi der kan komme anfaldsvis og ofte ukontrollabelt.
2. Katapleksi der viser sig ved en pludselig indsættende nedsat muskeltonus udløst af emotionel påvirkning, fx latter, vittigheder eller vrede. Anfaldene varer typisk 5-30 sek. Anfaldene er oftest partielle med talebesvær, nikken med hovedet (head drop) og muskelsvaghed i arme, ben eller truncus, men kan også være med generaliseret muskeltonustab medførende fald. Patienten er ved fuld bevidsthed under katapleksianfaldet. Sjældent ses tilfælde af længere varighed (status cataplecticus). Katapleksi er specifikt for narkolepsi type I.
3. Hypnagoge (indsovnings-) eller hypnopompe (opvågnings-) drømmeagtige hallucinationer. Disse kan have kompleks karakter med visuel, sensorisk eller auditorisk indhold og føles af patienterne som at "drømme i vågen tilstand".
4. Forstyrret nattesøvn (Disturbed Nighttime Sleep - DNS): Søvnfragmentering, abnorm NREM/REM cyklus og REM sleep behavior disorder (RBD).
5. Søvnparalysen opstår enten ved opvågning eller indsovning og skyldes en lammelse af den tværstribede muskulatur, der dog meget hurtigt ophæves, fx ved berøring. Opstår ofte i kombination med hypnagoge hallucinationer, hvilket kan være meget angstfyldt for patienten.

Af ovenstående symptomer er katapleksi det mest specifikke symptom for narkolepsi, da søvnanfald og hypnagoge hallucinationer kan ses ved andre centrale hypersomnier, ved hypersomnier betinget af andre sygdomme (fx søvnapnø, medicinske, psykiatriske) eller søvnmangel. Søvnparalyse kan forekomme isoleret eller familiært uden sikker relation til en hypersomni. RBD forekommer også hos midaldrende eller ældre mennesker, hvor det kan være en tidlig markør for Parkinsons sygdom (hvilket ikke er relateret til narkolepsi). 

Ca. 1/5 af patienterne lider af forstemthed og depression, og en væsentlig andel klager over lette kognitive forstyrrelser. Nogle få patienter udvikler sværere psykiatriske sygdomme (ADHD, depression og skizofreni). Yderligere er der co-morbiditeter i form af overvægt, søvnapnø og andre medicinske og neurologiske manifestationer. Ved tidlig debut bør lægen være opmærksom på risiko for pubertas præcox. Sygdommen har væsentlig indflydelse på uddannelse og erhverv. Narkolepsi er en kronisk sygdom. 

Idiopatisk hypersomni karakteriseres ved øget søvntrang ofte med lang søvntid (> 10 timer, ENS), men patienterne har ikke tidligt indsættende REM-søvn (Sleep onset REM), katapleksi eller hypnagoge hallucinationer. Idiopatisk hypersomni er en udelukkelsesdiagnose, og adfærdsbetinget øget søvnighed (søvnmangel), medicinske årsager, psykiatrisk sygdom, brug af sederende lægemidler og misbrug skal udelukkes. Der kan ses komorbide psykiske symptomer. Idiopatisk hypersomni har vekslende prognose, hvor symptomerne kan svinde med årene.  

Kleine-Levin syndrom karakteriseres ved episodisk hypersomni, typisk af 1-2 ugers varighed med forstemthed, emotionel/social isolation og tidvis spisetrang (hyperfagi) - undertiden er også seksuelle forstyrrelser tidvist beskrevet. Imellem perioderne er patienterne oftest symptomfri. Hos flertallet af patienterne svinder symptomerne gradvist med årerne. Årsagen til tilstanden kendes ikke. Man har peget på ændringer i funktionen i thalamus-hypothalamus. Der er ikke tegn til epilepsi, inflammation mv. 

Diagnose

Diagnosen narkolepsi stilles på baggrund af klinisk mistanke, natundersøgelse med polysomnografi (PSG), efterfølgende dagtidsundersøgelse med multipel søvn latens test (MSLT), samt lumbalpunktur med bestemmelse af cerebrospinalvæskens indhold af hypokretin-1. Lavt hypocretin er et diagnostisk sikkert tegn på narkolepsi type I. Bestemmelse af HLA-DQB1*06:02 er patognomonisk men ikke diagnostisk specifikt. PSG-undersøgelsen udføres for at udelukke andre sygdomme samt for at sikre at patienten har sovet sufficient (min 6 timer). Ved den efterfølgende MSLT-undersøgelse vurderes gennemsnitlig søvnlatens og forekomst af tidligt indsættende REM søvn; en søvnlatens ≤ 8 min og ≥ 2 REM søvnperioder er diagnostisk for narkolepsi. CSV-hypokretin-1 er lavt (< 110 pg/ml) hos ca 90 % med narkolepsi med katapleksi (narkolepsi type I) og hos 10 % med narkolepsi uden katapleksi (narkolepsi type II). CSV-hypokretin-1 niveauet er derimod normalt (> 200 pg/ml) ved idiopatisk hypersomni (se nedenfor) og Kleine-Levin syndrom, samt andre sygdomme med øget træthed. Hos enkelte patienter findes værdier mellem 110-200 pg/ml med typiske symptomer og det er sandsynligt, at disse patienter har type I narkolepsi. 

Idiopatisk hypersomni 

PSG viser normale forhold og ofte øget total søvntid (> 10 timer). MSLT-undersøgelsen viser kort gennemsnitlig søvnlatens (≤ 8 min), men ingen tidligt optrædende REM-søvn. CSV-hypokretin-1 er normal. Andre årsager (medicin, anden neurologisk, medicinsk eller psykiatrisk sygdom, livsstilsfaktorer) bør udelukkes.  

Kleine-Levin syndrom 

PSG og MSLT-undersøgelsen viser uspecifikke forandringer eller er normal uden for hypersomni episoder. EEG-undersøgelse viser ikke specifikke forandringer under hypersomnien men der kan forekomme uspecifik lavfrekvent aktivitet. MSLT-undersøgelsen er i praksis vanskelig at gennemføre under episoderne, men er normal uden for perioder med hypersomni. CSV-hypokretin-1 er normal og der er normalt spinalprotein og normale inflammatoriske variabler. 

På grund af ovenstående sygdommes sjældenhed og den komplicerede diagnostiske udredning bør der ved mistanke om narkolepsi henvises til et søvnlaboratorium med kompetence i udredning og behandling af narkolepsi.