Personlig medicin

Revideret: 14.05.2018

Hvad er personlig medicin

Personlig medicin er et begreb, som dækker over at tilpasse den medicinske behandling til den enkelte patient. Begrebet personlig medicin bruges typisk sammen med bestemmelse af den enkelte patients genetiske profil og denne profils betydning for sygdomsforløb, behandling og bivirkninger. Der er dog ingen klar og generel accepteret definition af begrebet, og begreberne: præcisionsmedicin, skræddersyet medicin/behandling, individualiseret behandling, genomisk medicin og targeteret behandling benyttes ligeledes. Oftest bruges begreberne dog først og fremmest om behandling med lægemidler tilpasset den enkelte patients genetiske profil. Personlig medicin bør dog nok opfattes som et mere omfattende helhedsbegreb med en række komplekse faktorer ud over den genetiske profil: 

  • Alder, køn, nyrefunktion, leverfunktion, kropsvægt
  • Livsstilsfaktorer, fysisk aktivitet, sociale og miljømæssige faktorer
  • Sygdommens karakteristik, alvorlighedsgrad, forløb og behandlingsrespons
  • Behandlingens effekt og bivirkningsprofil
  • Den enkelte patients proteinprofil (”proteom”). Den endelige profil af proteomet kan ikke nødvendigvis forudses på baggrund af den genetiske profil.
  • Mikrobiomet

Personlig medicin som begreb har for alvor indfundet sig efter sekventeringen af menneskets genom i 2001. Dette gav store forhåbninger til, at man kunne tilpasse behandlingen af den enkelte patient til dennes genetiske profil. Her, mere end 15 år efter, er der delte meninger om, i hvilket omfang forhåbningerne er indfriet og i hvilket omfang, der er et uforløst potentiale. 

 

For borgerne er betydningen af genomisk profilering lige nu størst inden for kræftbehandling og ved diagnostik af sjældne sygdomme. Betydningen i forhold til de større ”folkesygdomme” som fx diabetes, hjertesygdomme, hypertension, allergier, KOL eller depression er derimod mindre åbenlyse og har ikke resulteret i væsentlige ændringer i klinisk praksis. 

En eksisterende udfordring er, at kommercielle interessenter tilbyder den enkelte borger at teste hele genomet gennem fx en spytprøve. Resultatet er umuligt for den enkelte borger at forholde sig meningsfyldt til og udfordrer i USA allerede nu sundhedsvæsenet, når patienter forlanger en undersøgelse eller behandling på den baggrund.  

Eksempler, germline genomisk variation

Genomiske variationer i germline, altså de gener som er konstitutive hos os alle, er der mange af. Derimod er der ikke mange af disse, som har overbevisende klinisk betydning, og den kliniske gennemslagskraft er begrænset, da det ofte drejer sig om sjældne varianter og sjældne kliniske hændelser.  

TPMT (thiopurin-S-methyltransferase) er et enzym, som er essentielt for nedbrydningen af thiopurin-mercaptopurin og dettes prodrug azathioprin. Myelosuppression er en kendt bivirkning til behandling med disse lægemidler, og risikoen for alvorlig marvsuppression er betydeligt øget hos patienter med genomisk betinget nedsat aktivitet af TMPT. Dette testes i dag rutinemæssigt i forbindelse med højdosisbehandling. 

 

CYP2D6 og tamoxifen er et eksempel på en kontrovers inden for farmakogenomikken og personlig medicin. Tamoxifen omdannes til adskillige mere aktive metabolitter igennem en kompleks metabolisme, hvor CYP2D6 spiller en central rolle. Da 7-9% af kaukasiere har genomiske varianter, som koder for ingen eller meget lidt aktivitet af dette enzym, har arbejdshypotesen været, at varianter med nedsat aktivitet af CYP2D6 kunne kompromittere effektiviteten af tamoxifen på recidiv af brystkræft. De mange kliniske studier er meget heterogene i forhold til design, studiepopulation, graden og dækningen af genomisk testning og genotypemetoderne. Dette medfører, at der er ret stor uenighed om fortolkningen af disse data og dermed betydningen af CYP2D6-genotypen ved behandling med tamoxifen. 

 

Af andre eksempler, hvor der er rimelig underliggende evidens for en relevant sammenhæng, men hvor den kliniske implementering og gennemslagskraft af forskellige grunde er mindre tydelig er: stabilitet af warfarinbehandling (CYP2C9 og VKORC1); trombocythæmmende effekt af clopidogrel (CYP2C19); kutane bivirkninger ved visse antiepileptika og antibiotika (HLA-B*5701, *5801, *1501 og *1502).  

Eksempler, tumor-line genomisk variation

Somatiske mutationer, typisk i tumorer, har i et mere succesfuldt omfang vist sig anvendeligt i terapeutisk og prognostisk sammenhæng. Mange specifikke behandlinger inden for onkologien og hæmatologien er defineret i forhold til genomisk karakteristika i tumorvævet. Dette gælder for eksempel: 

  • Imatinib i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (BCR-ABL1-fusion)
  • Erlotinib i behandling af ikke-småcellet lungekræft (visse EGFR-mutationer)
  • Vemurafenib i behandling af malignt melanom (BRAF V600-mutation)
  • Trastuzumab i behandling af brystkræft (HER-2-ekspression)

Området er tiltagende komplekst. Der er betydelig grad af heterogenitet, og de somatisk genomiske karakteristika ændrer sig over tid og i tilslutning til behandling. Der er adskillige store databaser over disse somatiske mutationer (fx COSMIC: Catalog of Somatic Mutations in Cancer), men en klinisk fortolkning i forhold til at sammensætte en behandling, som er bedst muligt tilpasset den enkelte tumors genomiske karakteristika, forbliver en uløst udfordring. Der er lige nu stor fokus på cirkulerende cellefrit DNA fra tumorvæv både som markør for behandlingsrespons og tidligt recidiv. 

Igangværende initiativer

De væsentligste danske tiltag er koncentreret om bestemmelse af danskernes genprofil, som beskrevet i Sundheds- og Ældreministeriets og Danske Regioners Nationale Strategi: ”Personlig medicin til gavn for patienterne (2017)”. Her vil man på nationalt plan koordinere en strategisk indsats på området. Der er afsat 100 millioner kr på Finansloven for perioden 2017-2020. Første fase er en etablering af et Nationalt Genom Center og en ”køreplan” for den teknologiske implementeringsproces.  

GenomeDenmark er en national platform for bestemmelse af genprofiler. Det er et samarbejde mellem universiteter, hospitaler og private firmaer, finansieret af Innovationsfonden. 

Regionernes Bio- og Genombank koordinerer indsamling af biologisk materiale fra hele landet inden for kræft- og gigtområdet til efterfølgende forskningsbrug særlig med henblik på genetiske analyser. Der deltages tillige i et nordisk projekt, hvor der indsamles biologisk materiale fra bloddonorer til genprofilering.  

Internationalt er der mange initiativer, som samler genomiske data fra raske såvel som syge populationer. I USA er der mere end 20 forskellige biobanker, som allerede nu har genomiske data fra mere end 100.000 individer.  

Tendenser i personlig medicin

Inden for kræftbehandling har den personlige medicin antaget et stigende omfang gennem de seneste 5-10 år. Ved mange former for kræft er behandlingen i et eller andet omfang knyttet til genforandringer i kræftcellerne, og undersøgelser heraf er i store træk rutine. Derudover er der et stigende antal af kræftsygdomme, der i WHO-sygdomsklassifikationerne defineres ud fra forekomst af bestemte typer af genetiske ændringer. Dette område er i hastig udvikling. Der er dog også her internationalt nogle forskere og klinikere, som udtrykker en hvis skepsis. Helt overordnet er værdien af disse tiltag ikke dokumenteret i kontrollerede, randomiserede kliniske forsøg. En nylig publikation skønner, at sekventering af tumor kun er relevant for omkring 8% af alle cancere i USA, og at kun halvdelen af disse kan forventes at respondere (i bred forstand) på en medikamentel intervention tilpasseret sekventeringen. 

For diagnostik af sjældne sygdomme er dette område af stor og stigende betydning, men i befolkningssammenhæng er antallet af disse i sagens natur ikke så omfattende.  

 

Uden for kræftområdet har fokus generelt været på at knytte effekten af lægemidler til forskellige genprofiler; succesraten er omdiskuteret, men har ikke levet op til forventningerne. Lige nu er den internationale tendens, at man i højere grad ser muligheder for at kunne forebygge bivirkninger ved behandlingen ved at kende patienternes genetiske profil.  

Perspektiver

Først og fremmest er tilgangen et overordnet forsøg på at gøre det bedre i behandlingen af vores patienter, end vi gør i dag ved en systematisk koordinering af vores samlede vidensgrundlag. Selv om optimismen i nogle kredse måske overdrives, er der ingen tvivl om, at vi kan og skal gøre det bedre, end vi gør i dag. Dette mål er realistisk med implementering af personlig medicin i en bred forstand. Sundhedsøkonomiske konsekvenser kan ikke med rimelighed forudsiges på dette stadie, men det er næppe realistisk at forvente målbare rationaliseringsgevinster.  

 

”Big Data” holder i disse år også sit indtog på området, og blandt mange interessenter er forventningerne store. Dette kan betragtes som en slags udvidelse af ”personlig medicin”-begrebet, således at vi vil forsøge at inkludere al vores viden på individ- og befolkningsniveau i behandlingen af den enkelte patient. Der er tale om meget store mængder af data, som skal systematiseres, bearbejdes og, ikke mindst, fortolkes. Det er ikke muligt at forudsige, i hvilket omfang en målbar effekt for individ eller samfund vil materialisere sig. 

Udfordringer

  • at producere kliniske data af høj kvalitet - allermest overbevisende et randomiseret forsøg - som dokumenterer effekt af personlig medicin på overlevelse og/eller livskvalitet.
  • at sikre analytisk reproducerbarhed.
  • at analysere af store mængder data. Disse skal udmøntes i konkrete, evidensbaserede og handlingsorienterede konklusioner, som giver mulighed for at patienten meningsfyldt kan inddrages.
  • at implementere interventionen genomisk medicin i den kliniske hverdag - især for de store ”folkesygdomme” uden for kræftområdet.
  • at tilgodese krav til etiske overvejelser: hvem ejer data; datasikkerhed; konsekvenser ved tilfældige fund (som patienten ikke nødvendigvis ønsker at høre om); skal pårørende orienteres om arvelige tilstande som patienten ikke vil høre om?

 

Referencer

3601. Lauschke VM, Milani L, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic Biomarkers for Improved Drug Therapy-Recent Progress and Future Developments. AAPS J. 2017; 20(1), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29181807 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3602. Wheeler HE, Maitland ML, Dolan ME et al. Cancer pharmacogenomics: strategies and challenges. Nat Rev Genet. 2013; 14(1):23-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23183705 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3603. Volpi S, Bult CJ, Chisholm RL et al. Research Directions in the Clinical Implementation of Pharmacogenomics: An Overview of US Programs and Projects. Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(5):778-86, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29460415 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3604. Carr DF, Pirmohamed M. Biomarkers of adverse drug reactions. Exp Biol Med (Maywood). 20148; 243(3):291-9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28950720 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3605. Lauschke VM, Ingelman-Sundberg M. How to Consider Rare Genetic Variants in Personalized Drug Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(5):745-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29313952 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3606. Brock A, Huang S. Precision Oncology: Between Vaguely Right and Precisely Wrong. Cancer Res. 2017; 77(23):6473-9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29162615 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3607. Joyner MJ, Paneth N. Seven Questions for Personalized Medicine. JAMA. 2015; 314(10):999-1000, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26098474 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
3608. Marquart J, Chen EY, Prasad V. Estimation of The Percentage of US Patients With Cancer Who Benefit From Genome-Driven Oncology. JAMA Oncol. 2018; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710180 (Lokaliseret 14. maj 2018)
 
Gå til toppen af siden...