Tuberkulose og andre mykobakterioser

Revideret: 14.02.2017

Tuberkulose forårsages af Mycobacterium tuberculosis eller nært beslægtede mykobaterier fra Mycobacterium tuberculosis-komplekset, som bl.a. omfatter Mycobacterium africanum og Mycobacterium bovis.
Mycobacteriaceae-familien er stor, men kun de færreste er humanpatogene. 

 

M. avium/intracellulare-infektioner ses hos svært immunkompromitterede patienter, herunder HIV/AIDS-patienter, men kan også give lokaliseret glandelinfektion hos immunkompetente børn. 

 

M. avium, M. malmoense, M. xenopi og M. kansasii isoleres jævnligt hos patienter med bronkieektasier, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller andre kroniske lungesygdomme og kan være behandlingskrævende. For patienter med cystisk fibrose er mykobakterieinfektioner med, fx M. abscessus en alvorlig komplikation. 

 

M. marinum kan give kroniske hudsår hos mennesker, der har haft kontakt med ferskvandsakvarier. Ved fund af Non-Tuberkuløse Mykobakterier (NTM) bør immundefektudredning overvejes. 

Spedalskhed skyldes M. lepra. 

 

Tuberkulosesmitte sker ved inhalation af M. tuberculosis-holdige aerosoler fra en person med lungetuberkulose, men infektionen forbliver latent hos de fleste immunkompetente individer. 

Progression til aktiv sygdom sker hos højst 10% over livstid, dog hyppigere hos børn eller immunsvækkede som HIV-inficerede eller patienter i behandling med immunsupprimerende lægemidler fx glukokortikoider eller TNF-alfa-hæmmere. 

 

Antallet af nydiagnosticerede TB tilfælde har været faldende siden 2012. I 2015 blev der anmeldt 356 tilfælde, 90 (25 %) hos personer af dansk herkomst og 266 (75 %) blandt personer af anden herkomst (indvandrere eller efterkommere heraf). Herboende grønlændere udgør en relativ stor del af disse (65 tilfælde). 

Aldersfordelingen er forskellig i de to grupper, idet danske TB-patienter er midaldrende med en medianalder på 51 år, hvorimod personer af anden herkomst med TB har en medianalder på kun 33 år.  

Der blev i 2015 anmeldt 15 tilfælde af TB blandt børn under 15 år, hvoraf fire var under fem år.  

268 patienter (75,3%) havde TB i lungerne. Ekstrapulmonal TB ses relativt hyppigere hos indvandrere end hos danskere. Hyppigste lokalisation er glandler, som udgør 11% af alle TB-tilfælde. Knogler udgør ca. 1% efterfulgt af urinveje og genitalia, mave/tarm og hud, som påvises hos færre end 10 patienter om året. 

 

Tuberkuløs meningitis og cerebral forekomst af tuberkulom er sjælden og en alvorlig manifestation med høj mortalitet og morbiditet. I 2015 blev der anmeldt 2 tilfælde med cerebral TB. 

 

Alle tuberkulosepatienter bør have foretaget HIV-test. 

 

Resistens 

I 2015 var 5% af alle dyrkningsverificerede tilfælde af TB i Danmark resistente over for isoniazid. Rifampicin-monoresistens blev påvist hos én patient af somalisk herkomst. Rifampicinresistens er overvejende associeret med isoniazid resistens og definerer da multi-drug-resistent (MDR)-TB. 

 

Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB -"Ekstensiv resistent" TB) forårsages af bakterier, der har MDR resistensprofil og desuden er resistente for både fluorquinoloner og et af de injicerbare aminoglycosid anden-linje lægemidler. 

 

I Danmark diagnosticeres årligt kun få - oftest importerede - tilfælde af MDR-TB. Der er siden 2015 påvist ét tilfælde af XDR-tuberkulose og to "præ-XDR" tilfælde, hvor isolaterne var resistente over for et eller flere af de injicerbare anden-linje stoffer eller flourquinoloner. Hurtig diagnostik af MDR-TB ved påvisning af resistensmutationer for rifampicin og isoniazid direkte i mikroskopipositive patientprøver kan rekvireres på Nationalt Referencelaboratorium for TB og mykobakterier Statens Serum Institut.  

Analysen anbefales til patienter, der er indvandret fra lande med høj MDR-TB forekomst, eller der tidligere har været i TB-behandling, eller hvor behandlingsresponset ikke er tilfredsstillende. 

 

Patienter med smitsom, MDR-tuberkulose skal isoleres, og behandlingen varetages på infektionsmedicinske afdelinger med sluse-isolationsmuligheder. 

Behandlingsvejledning

Mycobacterium tuberculosis 

En standard tuberkulose behandling indledes med en kombination af fire antibiotika, rifampicin, isoniazid, pyrazinamid og ethambutol. Efter 8 uger og når der foreligger et resistenssvar, indsnævres behandling til de to nøgle stoffer, rifampicin og isoniazid. For at modvirke isoniazidudløst neuropati suppleres behandlingen med pyridoxin. Den samlede behandlingsvarighed er for de fleste tuberkulose manifestationer 6 måneder. 

Patienter, som er dyrkningspositive efter 2 måneder, behandles i 9 måneder (774, 775).

Tabel 1: Standardbehandling og dosering* til voksne(1681): 

Stofnavn  

Dosering  

Behandlings-varighed/doser  

Isoniazid 

300 mg 

(5 mg/kg) 

1 gang dgl. 

26 uger/182 doser 

Rifampicin 

600 mg 

(10 mg/kg) 

1 gang dgl. 

26 uger/182 doser 

Ethambutol 

1.200 mg 

(20 mg/kg) 

1 gang dgl. 

8 uger/56 doser 

Pyrazinamid 

2.000 mg 

(30 mg/kg) 

1 gang dgl. 

8 uger/56 doser 

Pyridoxin 

20 mg 

1 gang dgl. 

** 

* Maksimale doser, øges kun for pyrazinamid ved vægt > 90 kg.
** Så længe isoniazid gives (kombinationspræparat fremstilles på Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev). 

Kombinationspræparater kan anvendes, hvis antallet af tabletter vurderes at have betydning for, om patienten gennemfører behandlingen, eller hvis der er risiko for, at patienten vil fravælge et enkelt præparat. Rimstar indeholder rifampicin 150 mg, isoniazid 75 mg, pyrazinamid 400 mg og ethambutol 275 mg. En patient med legemsvægt 55-70 kg skal have 4 tabl. Rimstar dagligt i de første 8 uger (samt pyridoxin 20 mg). 

 

Ethambutol kan, hvis det er indiceret, erstattes af moxifloxacin uden ændring af behandlingslængde. 

Rifabutin kan erstatte rifampicin. 

Alle andre substitutioner vil medføre forlængelse af behandlingstiden til mindst 9 mdr. og ofte 12 mdr. Hvis der hverken gives isoniazid eller rifampicin, skal behandlingen forlænges til 18 måneder. Dette er en specialistopgave. 

 

Det er vigtigt at monitorere behandlingseffekten af pulmonal tuberkulose med ekspektoratundersøgelser til dyrkningsnegativitet. 

Serumkoncentrationsbestemmelse af rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid kan rekvireres via Nationalt Referencelaboratorium for TB og mykobakterier, Statens Serum Institut (se Sundhedsstyrelsens TB-vejledning). 

 

I enkelte situationer kan supplerende behandling med glukokortikoid komme på tale. Behandlingsregimet ved tuberkuløs meningitis inkluderer prednisolon 1 mg/kg i de første uger (776). Et studie fra Vietnam med mere end 500 patienter over 14 år har bekræftet, at dexamethason nedsætter mortaliteten ved tuberkuløs meningitis (777). Steroid anbefales i de første ugers behandling af tuberkuløs pericarditis for at undgå constrictio cordis (778). Et Cochrane-review påpeger, at der ikke er evidens for at anvende steroid ved tuberkuløs pleuritis (779)

 

"Anden-linje lægemidler" 

Ved resistens eller pga. bivirkninger kan det være nødvendigt at erstatte et eller flere af standardstofferne med "anden-linje" lægemidler. Evidensen for disse stoffers virkning er svagere. Fluorquinolonet moxifloxacin hører til disse stoffer (2490)

 

Rifabutin kan vælges til tuberkulosebehandling, hvis der er interaktionsproblemer med andre CYP3A4-inducerende stoffer fx HIV-midler tilhørende proteasehæmmergruppen. Rifabutin er ofte uegnet, hvis problemet er rifampicinresistens, da der i mere end 70% af tilfældene er krydsresistens mellem rifampicin og rifabutin. 

Krydsresistens mellem rifampicin og rifabutin kan i visse tilfælde oplyses ved at udføre en hurtig mutationsanalyse (kun mikroskopipositive prøver) på Nationalt Referencelaboratorium for TB og mykobakterier, Statens Serum Institut

 

Amikacin (Amikacin "Biklin" fra Bristol-Myers Squibb) og capreomycin (Capastat fra Eli Lilly) har veldokumenteret virkning, men skal gives intravenøst eller intramuskulært. Disse præparater kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

 

Et præparat til oral administration: bedaquilin (), et diarylquinolin, er markedsført med indikationen MDR-tuberkulose, og para-aminosalicylsyre (PAS) er gen-indregistreret til samme indikation. Delaminid (Deltyba) er godkendt af EMA, men ikke markedsført i Danmark. Dette præparat kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

 

WHO har i den seneste guideline vedrørende behandling af resistent TB anført linezolid som et anden linje TB stof om end den kliniske evidens fortsat er spinkel. Clofazimin er også anbefalet af WHO som et kerne anden-linje stof. Der er lang erfaring med stoffet i behandlingen af lepra, og det tolereres vanligvis godt. Clofazimin er ikke markedsført i DK, og det kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek.  

Behandling af latent tuberkulose 

Behandling af latent inficerede kan komme på tale hos børn og unge, som har været udsat for tuberkulosesmitte, og som er Mantoux-positive eller reagerer positivt i interferon-gamma-release assays (IGRA) (fx Quantiferon®, Cellestis, T-spot.TB, Oxford Immunotech). Hvis der ikke er tegn på aktiv sygdom, kan behandling med isoniazid 300 mg samt pyridoxin 20 mg daglig i 6 måneder eller rifampicin 600 mg i 4 måneder eller en kombination af rifampicin og isoniazid/pyridoxin i 3 måneder anvendes (3039).  

Behandling af latent infektion tilbydes Mantoux- eller IGRA-positive voksne, der skal organtransplanteres eller i behandling med TNF-hæmmende midler. Både IGRA og Mantoux-testen kan være falsk negative. 

 

Behandling af andre mykobakterier 

Valg af behandling afhænger af den isolerede bakterieart. 

 

Et regime, der består af clarithromycin (500 mg 2 gange daglig), ethambutol (1.200 mg 1 gang daglig) og rifampicin (600 mg 1 gang daglig) eller rifabutin (300 mg 1 gang daglig), vil i mange tilfælde være effektivt. Der er ringe overensstemmelse mellem in vitro-resistensprofil og klinisk virkning. Kun resistensudvikling over for clarithromycin menes at have klinisk relevans. Typisk vælges en 12-måneders behandlingsvarighed, efter konvertering til dyrkningsnegativitet. 

 

BCG-infektion 

Vaccination med den levende, svækkede "Calmette vaccine", Bacillus Calmette Guérin (BCG). BCG anses for særdeles sikker og administreres i mange lande til nyfødte. I sjældne tilfælde kan der efter vaccination opstå en behandlingskrævende lokal absces. Behandling af carcinoma in situ forandringer i blæren med BCG-installation kan ligeledes medføre infektion enten regionalt i glandler, som lokale abscesser, spondylit eller som dissemineret infektion. Betydende infektion med den i øvrigt lavpatogene vaccinestamme BCG bør føre til overvejelser vedrørende den vaccineredes immunstatus. Behandling af BCG-infektion består af rifampicin og isoniazid i 6 måneder suppleret med etambutol i de første 2 måneder. M. bovis, herunder også BCG er naturligt resistent over for pyrazinamid. 

 

Behandling af infektioner, der er forårsaget af M. leprae 

Det er en infektionsmedicinsk specialistopgave. Det er afgørende for behandlingsvalget at fastslå sygdomsstadiet: lepromatøs eller granulomatøs lepra eller stadier imellem disse (borderline tilstande). Behandlingen kan bestå af en kombination af dapson, rifampicin samt clofazimin. Der kan være behov for samtidig immunsupprimerende behandling. 

 

Børn 

Børn tåler generelt tuberkulosebehandling godt. Nyere data viser, at der ikke er fare for, at ethambutol i en døgndosis på 20 mg/kg (15-25 mg/kg) legemsvægt giver opticus neuritis hos børn, og derfor anbefales ethambutol i kombinationsbehandling til alle børn uanset alder (1682)

 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion 

Bedaquin og pyrazinamid er kontraindicerede ved stærkt nedsat leverfunktion. 

Paraaminosalicylsyre er kontradindiceret ved stærkt nedsat nyrefunktion. 

Alle andre tuberkulostatika kan anvendes ved nedsat lever og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat nyre- eller leverfunktion. 

 

Gravide og ammende 

Af hensyn til såvel den gravide som fosteret er tuberkulose en absolut behandlingsindikation. 

Rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid kan alle anvendes til ammende kvinder. 

Referencer

775. Caminero Luna JA. A Tuberculosis Guide for Specialist Physicians. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Paris, France. 2004; sept, http://www.tbrieder.org/publications/books_english/specialists_en.pdf (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
776. Prasad K, Volmink J, Menon GR. Steroids for treating tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (3), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10908535 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
777. Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 2004; 351(17):1741-51, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15496623 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
778. Mayosi BM, Ntsekhe M, Volmink JA et al. Interventions for treating tuberculous pericarditis. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519546 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
779. Engel ME, Matchaba PT, Volmink J. Steroids for treating tuberculous pleurisy. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17943759 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
1681. Tuberkulosebekæmpelse I Danmark. Et nationalt tuberkuloseprogram. 2010; , http://www.ssi.dk/~/media/Indhold/DK%20-%20dansk/Aktuelt/Temasider/TB/nationalt-maj-2010.ashx (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1682. WHO. Tuberculosis (TB): Ethambutol efficacy and toxicity. Ref.nr. WHO/HTM/TB. 2006; :365, http://www.who.int/tb/publications/ethambutol-efficacy-guidance/en/ (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
2012. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA et al. An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(4):367-416, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17277290 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2490. WHO. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2014; , http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf?ua=1&ua=1 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
3038. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseas-es Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27516382 (Lokaliseret 13. februar 2017)
 
3039. WHO. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. The End TB Strategy. World Health Organization. 2015; , http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/136471/1/9789241548908_eng.pdf?ua=1&ua=1) (Lokaliseret 13. februar 2017)