Følsomhedsbestemmelse og resistens (antibiotika til systemisk brug)

J01

Revideret: 14.02.2017

 

Bakteriers følsomhed over for et antibiotikum afhænger dels af tilstedeværelsen af den eller de receptorer, som stoffet virker på, dels af, om stoffet kan nå frem til receptorerne, dvs. passere cellevæg og -membran i en tilstrækkelig koncentration. 

 

Nogle bakterier mangler den nødvendige receptor eller har en uigennemtrængelig cellemembran og er naturligt resistente over for visse antibiotika, fx aerobe bakterier over for metronidazol eller anaerobe bakterier over for gentamicin. 

 

Med erhvervet resistens forstås, at bakteriens bindingssted for et antibiotikum er ændret gennem en mutation i genet for bindingsstedet, eller at bakterien har fået overført genetisk materiale, som koder for en ændring i bindingsstedet eller for et enzym, der kan inaktivere et antibiotikum, fx aminoglycosid modificerende enzym, eller kan nedbryde et antibiotikum, fx en β-lactamase. Der kan også overføres gener, som koder for ændringer i transporten over cellemembranen. 

 

En bakteries følsomhed for et antibiotikum angives ved stoffets mindste hæmmende koncentration (minimal inhibitory concentration, MIC). 

MIC-værdien er afgørende for, om et antibiotikum kan forventes at have effekt in vivo. Samtidig kræves det, at stoffet kan administreres på en måde, som sikrer, at der på infektionsstedet opnås en koncentration over MIC-værdien. 

Svaret på resistensbestemmelsen udført af laboratoriet vil være angivet som: S (følsom), I (intermediær) eller R (resistent). Med disse betegnelser menes: 

 

S (følsom) 

En eventuel infektion med bakterien kan behandles med sædvanlig, om muligt oral dosering, se tabel 1 i Effekt i relation til farmakokinetik og farmakodynamik

 

I (intermidiær) 

Betyder enten, at resistensmekanismen er ukendt, eller at der er usikkerhed om anvendelsen af det pågældende antibiotikum i standarddosering, og at højere dosering er nødvendig. 

 

R (resistent) 

Bakterien er resistent over for det pågældende lægemiddel, som ikke kan forventes at have effekt selv i høj dosering. 

 

Grænserne for S, I eller R bestemmes for hver bakterieart ud fra MIC-værdierne for bakteriepopulationerne med eller uden resistensegenskab, sat i forhold til opnåelige koncentrationer af stofferne ved standard dosering. 

 

Resistensudvikling 

Resistensudvikling forekommer hos stort set alle bakteriearter over for stort set alle kendte antibiotika. 

 

Der er en nøje sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og resistensudvikling. Ved indtagelse af et antibiotikum spredes det med blodet til alle dele af kroppen, inkl. sekreter, sved, tårevæske, modermælk, tarmsekret osv. De følsomme bakterier på hud og slimhinder bliver hæmmet i deres vækst eller fjernet, og pladsen vil blive overtaget af bakteriearter eller andre mikroorganismer, fx svampearter, der er enten naturligt resistente eller har erhvervet resistens over for det pågældende stof. Dette kaldes selektion. 

 

Når indtagelsen af antibiotika ophører, kan bakteriefloraen returnere til den oprindelige flora, hvis der stadig forekommer - eller tilføres - følsomme bakterier. Det koster som regel noget for en bakterie at opretholde en resistensegenskab i form af et eller flere resistensgener med produktion af fx enzymer, der ikke har en naturlig funktion for bakterien. 

 

Da livet i tarm eller på slimhinder er en kamp for ernæring og overlevelse, vil denne resistens-"omkostning" hæmme en resistent bakterie i konkurrence med dens følsomme modpart, og de følsomme bakterier vil overvokse de resistente. Dette ses fx ved normalisering af hud-, mundslimhinde- og tarmflora hos patienter et par uger efter en antibiotikabehandling. 

 

I et miljø som det danske, hvor antibiotikaforbruget er relativt lavt, vil der være rigelig repræsentation af følsomme bakterier. 

 

I mange Sydeuropæiske lande, som fx Spanien, Italien og Grækenland, der har et forbrug dobbelt så højt som i Danmark, vil den almindelige forekomst af følsomme bakterier være sparsom, og "normalfloraen" vil for det meste bestå af resistente bakterier. Hvis der konstant opretholdes et stort selektionspres med antibiotika og en pool af resistente bakterier, der kan overføre deres resistensegenskaber, vil følsomme bakterier ikke have mange chancer for at forblive følsomme. 

 

Resistensforekomsten hos E. coli og enterokokker i den normale danske befolknings tarmflora følges i DANMAP-overvågningen, hvor der hvert år udkommer en rapport om det sidste år, se DANMAP

 

Resistensudvikling hos de sygdomsfremkaldende bakterier under behandling er relativt sjælden, da behandlingen netop stiler mod at fjerne bakterierne, før resistens kan forekomme. Ved visse infektioner nedsættes risikoen for resistensudvikling ved anvendelse af kombinationsbehandling fx behandling af tuberkulose og Pseudomonas aeruginosa infektioner. Enkelte antibiotika har en særlig stor evne til at selektere resistens, ligesom visse bakteriearter nemmere bliver resistente. Resistens udvikles således nemt under behandling med rifampicin eller fusidin. Fluorquinoloner som ciprofloxacin selekterer nemt for resistens hos P. aeruginosa og cefalosporiner hos Enterobacteriacaeae, der producerer kromosomale β-lactamaser, fx Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus vulgaris og Serratia marcescens.

Hvis resistensgenerne forekommer på overførbare DNA-elementer som plasmider, transposoner e.l., sker der let overførsel af resistens, hvor der ligger mange bakteriearter sammen som på hud, slimhinder eller i tarmen. Det er vist, at resistente bakterier i fødevarer, fx E. coli eller Enterococcus faecium, nemt passerer ventriklen til tarmen og overfører deres resistens til bakterier i tarmen. Derfor er resistensforholdene hos bakterier fra produktionsdyr i landbruget - og hermed antibiotikaforbruget i landbruget - også vigtige for mennesker. Dette kan også følges i DANMAP-rapporterne

 

Mange plasmider indeholder resistensgener for flere forskellige antibiotika, hvorved bakterier med disse plasmider vil være multiresistente - samtidig resistens over for flere forskellige antibiotika. Ved såkaldt co-selektion vil disse bakterier kunne selekteres af alle de antibiotika, som de er resistente overfor. Det bør forhindres, at der sker en spredning af sådanne multiresistente bakterier, fx meticillinresistente S. aureus (MRSA) eller E. coli med ESBL (extended spectrum β-lactamaser), der spalter de fleste β-lactamantibiotika. 

 

Resistensmekanismer β-lactamantibiotika 

Der er tre resistensmekanismer for β-lactamantibiotika: 

Enzymatisk nedbrydning af β-lactamringen (β-lactamase) 

  • Der er nu påvist mere end 300 forskellige β-lactamaser, og nye dannes i takt med introduktionen af nye β-lactamantibiotika. Generne for disse enzymer kan sidde på kromosomet eller på plasmider, og en bakterie kan bære generne for flere enzymer samtidig. β-lactamaser findes hos de gramnegative bakterier i det periplasmatiske rum, hvor de forhindrer β-lactamantibiotika i at nå frem til de penicillinbindende proteiner ved cellemembranen. Hos grampositive bakterier som stafylokokker udskilles β-lactamaser til det omkringliggende miljø, hvor det kan ødelægge β-lactamantibiotika. Det er en af forklaringerne på, at penicillinbehandling af gruppe A-streptokoktonsillitis kan svigte: Den patogene bakterie er ikke resistent, men penicillinet ødelægges af andre bakterier i infektionsområdet. β-lactamaser kan være inducerbare, dvs. de dannes først, når bakterien møder β-lactamantibiotika, fx hos Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus vulgaris og Morganella spp. Ikke sjældent sker der mutationer i styringen af repressorgenet, så der opstår en konstant højproducerende derepresseret stamme, som er meget resistent over for de fleste cefalosporiner.
  • I de senere år er der set en alarmerende stigning i Extended spectrum β-lactamase (ESBL) producerende enterobakterier, som ud over de almindelige penicilliner og cefalosporiner også ødelægger de bredspektrede cefalosporiner (cefotaxim, ceftriaxon og ceftazidim). De findes hyppigst i E. coli og Klebsiella pneumoniae og forekommer høj-endemisk på sygehuse i Sydeuropa. I Danmark ses også en betydelig forekomst. Blandt E. coli isolater fra urin og blod var forekomsten af ESBL 6-7% og blandt K. pneumoniae 7-8% i 2015. Det er i særlig grad cefalosporiner som cefuroxim, cefotaxim, ceftazidim og ceftriaxon, der selekterer for ESBL. De fleste ESBL-stammer er in vitro følsomme for mecillinam. Tigecyklin kan muligvis anvendes til behandling af infektioner med ESBL-stammer.
  • ESBL-stammer er følsomme for carbapenemer, men et øget forbrug af disse antibiotika selekterer for carbapenemase producerende organismer (CPO). Carbapenemaser spalter carbapenem og forekom tidligere primært i E. coli og Klebsiella pneumoniae (NDM-1 og KPC), Pseudomonas aeruginosa (VIM) og Acinetobacter baumanii (OXA) og påvistes tidligere meget sjældent i Danmark. Da generne for disse enzymer er beliggende på mobile genelementer ses nu spredning til andre enterobakterier, og samtidigt er nye enzymtyper kommet til. Aktuelt registreres en meget bekymrende stigning af carbapenem-resistente organismer, også i Danmark. Derfor bør disse bredspektrede β-lactamantibiotika (carbapenemer) bruges med største tilbageholdenhed.

Ændring i de penicillinbindende proteiner (PBP) 

  • β-lactamantibiotika binder til forskellige enzymer i cellemembranen, de såkaldte penicillinbindende proteiner, der har forskellige funktioner omkring cellevægsdannelsen. Mutationer i generne for PBP'er kan ændre bindingsaffiniteten af β-lactamantibiotika, uden at enzymernes funktion ændres - og derved føre til resistens. Denne resistenstype er den vigtigste årsag til β-lactamresistens hos pneumokokker, enterokokker, meticillinresistente S. aureus (MRSA), i nogen grad hos H. influenzae mv.

Ændring i efflux- eller transportmekanismer i cellemembranen 

  • Specielt hos P. aeruginosa forekommer hyppigt ændring i transportmekanismer, der også berører β-lactamantibiotika. Dette kan medføre resistens over for næsten alle antibiotikagrupper.

 

Resistensudvikling i udvalgte bakterier 

  • Pneumokokker
    Pneumokokker med MIC > 0,06 mikrogram/ml har nedsat følsomhed for penicillin forårsaget af ændringer i de penicillinbindende proteiner. Nedsat følsomhed over for penicillin ses hos ca. 5% af pneumokokker i Danmark og er meget hyppig i fx Spanien og Asien. Andre infektioner end meningitis kan fortsat behandles med benzylpenicillin i højere dosering: Ved MIC benzylpenicillin 0,2-0,5 mikrogram/ml bør benzyIpenicillin doseres 1,2 g x 4, ved MIC 1 mikrogram/ml, 2,4 g x 4 eller 1,2 g x 6, og ved MIC 2 mikrogram/ml bør doseringen være 2,4 g x 6. 
    Stammer med MIC > 2 mikrogram/ml må betragtes som penicillinresistente.
    Disse pneumokokker har også nedsat følsomhed over for cefalosporiner, og højresistente stammer for ceftriaxon er registreret, men er meget sjældne. Penicillinresistente pneumokokker har nedsat følsomhed for carbapenemer. Der er imidlertid set resistensudvikling som følge af nedsat permeabilitet gennem bakteriernes cellevæg. En sådan resistens vil formentlig omfatte alle β-lactamer.
    Pneumokokstammer med MIC > 2 mikrogram/ml kan behandles med vancomycin, teicoplanin, linezolid og moxifloxacin. Multiresistente pneumokokker er hyppige i Sydeuropa og Asien, men ses sjældent i Danmark (promille/få procent).
  • Stenotrophomonas maltophilia
    S. maltophilia producerer en inducerbar β-lactamase, der også kan spalte carbapenemer. Den er derfor resistent. Denne bakterie forekommer med stigende hyppighed på intensiv og hæmatologiske afdelinger, der har et højt forbrug af carbapenemer.
  • Stafylokokker
    Ændring i de penicillinbindende proteiner hos stafylokokker fører til resistens over for alle β-lactamantibiotika. Disse stafylokokker kaldes for meticillinresistente (MRSA). Meticillin er det oprindelige penicillinasestabile penicillin, som nu er afregistreret i Danmark. MRSA er også ofte resistente over for andre grupper antibiotika.
    På nuværende tidspunkt er mindst 20% af samtlige Staphylococcus aureus-stammer i Danmark følsomme for penicillin, som i givet fald bør foretrækkes. Hyppigheden af meticillinresistente Staphylococcus aureus-stammer er ca. 1%.
    MRSA sås tidligere oftest hos patienter, som havde været indlagt på et sygehus uden for Skandinavien. En stor del af MRSA i Danmark isoleres nu fra patienter, der ikke har haft kontakt til sygehus (såkaldt samfundserhvervede infektioner).
    I de senere år er der i landbruget hos grise fundet en særlig MRSA-type (MRSA cc398), der kan smitte mennesker og give anledning til infektion. Bakterier forekommer på grisenes hud, hvorved den smitter ved direkte kontakt eller gennem luften. Den er også fundet i svinekød i detailleddet, men smitte via fødevarer anses for at være en ikke-væsentlig smittevej. Daglig kontakt med svin opfattes som en risikofaktor ved indlæggelse på dansk sygehus, dvs., at disse patienter skal screenes for MRSA.
    MRSA-infektioner kan bl.a. behandles med vancomycin, teicoplanin, linezolid og daptomycin. Der er imidlertid nu fundet vancomycin/teicoplaninresistente stafylokokker i Frankrig, USA og Japan. Linezolidresistente stammer er også beskrevet.
  • Carbapenemase-producerende bakterier
    Carbapenemer er kraftige induktorer af β-lactamaser, som sædvanligvis ikke medfører inaktivering af carbapenem (der er dog fx fra Grækenland, Balkan-lande, Indien (NDM-1) og andre asiatiske lande påvist β-lactamaser, som også nedbryder carbapenemer), men som medfører resistens over for andre β-lactamantibiotika. Sådanne carbapenemase-producerende bakterier er ofte resistente over for aminoglykosider og fluorquinoloner og kun følsomme for polymycin og tigecyclin.

 

Resistensmekanismer makrolider, licosamider og streptograminer 

Makrolidresistens kan opstå på tre måder: 

  • Inducerbare og konstitutionelle methylaser
    På grund af fælles bindingssteder på 50S-ribosomer for ovennævnte antibiotika forekommer også fælles resistensmekanismer, inducerbare methylaser, der ændrer vigtige adenin-sidekæder i rRNA. De konstitutionelle methylaser giver højresistens mod både makrolid og clindamycin.
  • Mutationer i rRNA-gener, der giver ændringer i receptorerne for makrolidbinding til 50S-ribosomer
    Sådanne mutationer kan opstå under behandling. Denne kromosomale mekanisme kan ikke overføres mellem bakterier.
  • Effluxpumper, der pumper makrolid ud af cellen inden, det når at virke på rRNA
    mefA-genet kan sidde på overførbare gen-elementer og nemt overføres til andre bakterier.

 

Der er fuldkommen krydsresistens mellem de forskellige makrolider. De klinisk mikrobiologiske afdelinger undersøger og rapporterer normalt kun følsomhed og resistens for erythromycin. Makrolidresistens er forholdsvis sjælden (< 5%) i Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus i Danmark. Blandt makrolidresistente S. pyogenes i Danmark forekommer alle ovennævnte resistensmekanismer (911)

Erythromycinresistens forekommer ofte sammen med penicillinresistens hos S. pneumoniae. Der er adskillige eksempler fra udlandet (men også fra Danmark) på, at stigning i makrolidforbrug umiddelbart medfører stigning i resistens hos S. pyogenes, ligesom efterfølgende fald i forbrug fører til fald i resistensen. 

 

Resistensmekanismer aminoglykosider 

De to klinisk vigtigste resistensmekanismer for aminoglykosider er: 

  • Tilstedeværelsen af aminoglykosidmodificerende enzymer
    Der findes forskellige enzymer, der ændrer stoffernes antimikrobielle aktivitet. De fleste gener sidder på plasmider og overføres let. Der er ikke nødvendigvis krydsresistens over for alle aminoglykosider, og derfor kan en gentamicin-resistent E. coli godt være følsom over for amikacin (ikke registreret i Danmark).
  • Mutationer i rRNA-gener for ribosombindingsstedet
    Er en hyppig årsag til resistens over for streptomycin, idet det kun kræver en enkelt mutation. Gentamicin og de nyere aminoglykosider binder til en række forskellige receptorer på både 30S- og 50S-ribosomer. Resistens over for gentamicin kræver derfor samtidige mutationer i en række gener. Med mutationshyppigheder på ca. 10-7 for hver mutation forekommer det derfor yderst sjældent.

 

Gentamicinresistens hos Enterobacteriaceae er stadig relativt sjælden i Danmark; men den er i stigning, selv om forbruget på danske sygehuse har været ret konstant de sidste 30 år (5-7% blandt isolater fra blod (DANMAP 2014)). Gentamicinresistens hos Enterococcus faecalis skyldes et dobbelt enzym, og den er i stigning og forekommer hos ca. 30% af danske stammer. Disse stammers MIC for gentamicin er > 2.000 mg/l, og derfor ses der ikke synergisme med penicillin, fx ved behandling af endocarditis foråsaget af sådanne stammer. 

Resistensmekanismer tetracycliner 

De mest udbredte resistensmekanismer for tetracycliner omfatter transportmekanismer i cellemembranen, dvs. mekanismer, der enten forhindrer stoffet i at komme ind i cellen eller pumper stoffet ud af bakteriecellen kort efter diffusion ind i cellen.
Tetracyclinresistens-gener er udbredt i mange bakteriearter pga. omfattende brug af disse antibiotika til mennesker, i landbruget og i industriel fiskeproduktion. Generne sidder oftest på plasmider og overføres let mellem stammer og arter. Da der ofte forekommer andre resistensgener på samme plasmider, er der en høj grad af co-selektion ved anvendelse af tetracyclin (910).
Tetracyclinresistens forekommer hos omkring 20% af danske E. coli fra mennesker og hos flere E. coli fra produktionsdyr. Tetracyclinresistens er almindelig (30-40%) hos danske S. pyogenes samt udbredt i S. pneumoniae, specielt de penicillinresistente (913)

 

Resistensmekanismer fluorquinoloner 

  • En enkelt mutation i gyrasegenet er tilstrækkelig til at ændre bindingen af et fluorquinolon. Herved reduceres aktiviteten, som fører til en stigning i MIC. Flere mutationer i gyrasegenet medfører yderligere stigning i MIC. Selv en lille stigning i MIC kan skjule et væsentligt fald i fluorquinoloners drabseffekt, så behandlingen svigter. Quinolonresistens hos E. coli i Danmark er de seneste år steget til over 10%, højest hos isolater fra hospitalsindlagte. Gyrasegenmutation er kromosomal og kan ikke overføres til andre bakterier.
  • Den anden hyppige resistensmekanisme er ændring i effluxmekanismer med udpumpning af fluorquinolon, før det når frem til gyrasen. Disse effluxpumper kan optræde samtidigt med mutationer - evt. som første trin i resistensudvikling - og er set i næsten alle bakterier. Ligesom mutationerne er denne mekanisme kromosomal og ikke overførbar.
  • En tredje resistensmekanisme skyldes qnr-genet og er i modsætning til de to øvrige mekanismer overførbar via plasmider. Generne qnrA, -B, -C, -D eller -S koder for proteiner, der beskytter gyrasen mod binding til fluorquinolonet. Det er nu rapporteret fra både Amerika, Asien og Europa og er set i først Klebsiella spp. og derefter i E. coli og Salmonella spp.
  • Senest er det påvist, at et af de aminoglykosidmodificerende enzymer, aac(6")-lb-cr kan inaktivere fluorquinoloner, som dermed mister aktiviteten, når de er kommet ind i bakteriecellen.

Resistensmekanismer vancomycin 

Vancomycin hæmmer de sidste trin af peptidoglycan-biosyntesen, og dermed forhindres cellevægsdannelsen.
I slutningen af 1980'erne rapporteredes for første gang vancomycin-højresistente Enterococcus faecium (VRE) fra England og Frankrig. Mens det oftest forekommer i enterokokker, er vanA-induceret vancomycinresistens i S. aureus endnu kun sporadisk fundet i USA. 

 

Vancomycinresistens var i Europa tæt forbundet med brugen af en vækstfremmer, avoparcin, der viste sig at selektere for vancomycinresistente enterokokker i produktionsdyr, hvorefter de overførtes til mennesker via kødvarer. Efter forbud mod vækstfremmere i Europa faldt frekvensen af VRE væsentligt, men i de senere år er registreret en ny VRE stigning i E. faecium (af van A-typen) i Danmark, især hos patienter som har været i forudgående bredspektret antibiotika behandling. Se DANMAP

 

Resistensmekanismer lipopeptider 

Daptomycinresistens er rapporteret som årsag til behandlingssvigt ved Staphylococcus aureus-bakteriæmi. Resistensmekanismen er ukendt. 

Resistensmekanismer andre antibiotika 


Resistens mod rifampicin
Kan optræde allerede i første døgn af behandlingen. Resistens på baggrund af et par forskellige punktmutationer i rpoB er blevet beskrevet for en række bakterier som Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli m.fl. Andre mekanismer som mutationer i membran-effluxpumper er blevet beskrevet, fx for Neisseria gonorrhoeae


Fusidinresistens
Resistens mod fusidin er ofte associeret med mutationer i genet for EF-G (“elongation factor" - fusA), RplF (fusE) eller optagelse af generne fusB, fusC eller fusD. Er de senere år steget til 15% i S. aureus isoleret fra blod. Se DANMAP. 

Resistens mod linezolid
Er rapporteret - om end sjældent - hos enterokokker og stafylokokker. Andre mutationer har medført resistens - ikke blot mod linezolid, men også mod erythromycin og chloramphenicol. 

 

Sulfonamidresistensmekanismer
Er velbeskrevet i Enterobacteriaceae, hvor de specielt hos E. coli har været fremtrædende i mange år. Der er resistens hos ca. 32% E. coli fra ukomplicerede urinvejsinfektioner i almen praksis og på sygehuse i Danmark. Et af de resistensgener, der koder for sulfonamidresistens, sul1, forekommer ofte sammen med resistensgener for flere antibiotika, og det gælder specielt i Enterobacteriacae. 

 

Resistens mod trimethoprim
Er udbredt, 10-20% af danske E. coli-stammer er resistente, og generne overføres via plasmider. Koblet resistens med sulfonamidresistens og ampicillinresistens er udbredt i Danmark og det øvrige Europa. Trimethoprim (TMP) hæmmer enzymet dihydrofolatreductase, som reducerer dihydrofolat til tetrahydrofolat. Ændring i reductasen hæmmer trimethoprims aktivitet og fører dermed til resistens. Der findes nu flere trimethoprim-resistensgener med varierende ændringer i dihydrofolatreductaserne. 

Referencer

903. Mandell JE, Dolin R, Blaser MJ. Section E: Anti-Infective Therapy (Book title: "Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases". Elsevier. 2015; 8th Edition, http://www.us.elsevierhealth.com/mandell-douglas-and-bennetts-principles-and-practice-of-infectious-diseases-9781455748013.html (Lokaliseret 10. juni 2016)
 
904. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(3):479-501, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14711073 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
905. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26(1):1-10, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9455502 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
906. Xuan D, Lu JF, Nicolau DP at al. Population pharmacokinetics of tobramycin in hospitalized patients receiving once-daily dosing regimen. Int J Antimicrob Agents. 2000; 15(3):185-91, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10926440 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
907. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(3):650-5, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7793867 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
908. Frimodt-Møller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents?. Int J Antimicrob Agents. 2002; 19(4):333-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978504 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
909. Madsen H, Brøsen K, Frimodt-Møller N et al. Antibiotika og overvægt. Ugeskr Læger. 2005; 167(21):2266-70, http://ugeskriftet.dk/videnskab/antibiotika-og-overvaegt (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
910. Møller JK, Bak AL, Stenderup A et al. Changing patterns of plasmid-mediated drug resistance during tetracycline therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1977; 11(3):388-91, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/140624 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
911. Nielsen HU, Hammerum AM, Ekelund K et al. Tetracycline and macrolide co-resistance in Streptococcus pyogenes: co-selection as a reason for increase in macrolide-resistant S. pyogenes?. Microb Drug Resist. 2004; 10(3):231-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15383167 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
912. Kehrenberg C, Schwarz S. dfrA20. A novel trimethoprim resistance gene from Pasteurella multocida. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(1):414-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15616323 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
913. Chopra I. New developments in tetracycline antibiotics: glycylcyclines and tetracycline efflux pump inhibitors. Drug Resist Updat. 2002; 5(3-4):119-25, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12237079 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...