Elimination og cytokrom P450-systemet

Revideret: 20.12.2016
Redaktionen (Forfatter),

De fleste lægemidler elimineres ved metabolisering til inaktive, polære metabolitter, som udskilles gennem nyrerne eller med galden. 


Oxidation er et vigtigt primært trin i lægemiddelmetabolismen (fase I). Lægemiddeloxidation katalyseres af det cytokrom P450-afhængige enzymsystem, som er lokaliseret til membranen af cellernes glatte endoplasmatiske reticulum i en række væv, først og fremmest levervæv. Ved hjælp af et hjælpeenzym (cytokrom P450-reduktase) og kofaktorer (oxygen og NADPH) kan de lægemiddeloxiderende P450-enzymer, som er en gruppe på knap 10 forskellige hæmproteiner (tabel 2), indbygge et iltatom i et meget stort antal lægemiddelmolekyler. Den oxiderede metabolit videreomdannes som regel spontant til en hydroxyleret eller demethyleret metabolit. 

 

P450-enzymerne (og de tilhørende gener) inddeles i familier og subfamilier på grundlag af forskelle i aminosyresammensætning. Hvert enzym betegnes med præfixet "CYP" (Cytokrom P450) efterfulgt af et arabertal for familie, et bogstav (A, B, C, D etc.) for subfamilie og endelig et tal for det enkelte enzym, fx CYP2D6. De fleste lægemidler omdannes parallelt og i serie til et større antal oxiderede metabolitter, som herefter angribes af såkaldte fase II- eller konjugerende enzymer, der sammenkobler lægemiddel eller hydroxyleret metabolit med fx glucuronsyre, sulfat eller acetat. En oxideret metabolit vil ofte have den samme eller højst en let ændret virkning sammenlignet med modersubstansen, mens en konjugeret metabolit er meget polær og næsten altid farmakologisk inaktiv.

Tabel 2: Nogle klinisk farmakokinetiske karakteristika for lægemiddelnedbrydende P450-enzymer ( Bemærk: tabellen er ikke en komplet liste over alle substrater, inhibitorer og induktorer) 

Enzym  

Substrater  

Inhibitorer*  

Induktorer  

Andre karakteristika  

CYP1A2 

Clozapin 

Duloxetin 

Fluvoxamin
Haloperidol 

Imipramin 

Nabumeton 

Naproxen
Olanzapin 

Riluzol
Ropinirol
Theophyllin 

Tizanidin 

Zolmitriptan 

Amiodaron 

Efavirenz 

Fluorquinoloner 

Fluvoxamin 

Carbamazepin 

Rifampicin
Tobaksrygning 

Udgør ca. 10% af det totale P450-indhold i leveren. Udviser betydelig genetisk variation. 

CYP2B6 

Bupropion
Cyclophosphamid
Efavirenz 

Ifosfamid 

Ketamin
Methadon 

Nevirapin
Propofol 

Selegilin 

Clopidogrel 

Thiotepa 

Voriconazol 

Carbamazepin 

Efavirenz 

Nevirapin 

Phenobarbital
Phenytoin
Rifampicin 

 

CYP2C8 

Paclitaxel
Repaglinid 

Gemfibrozil
Montelukast 

 

 

CYP2C9 

Celecoxib
Diclofenac
Fluvastatin
Glipizid
Ibuprofen
Irbesartan
Losartan 

Naproxen
Phenytoin
Tolbutamid 

Valproat 

Warfarin 

Amiodaron  

Efavirenz
Fluconazol
Isoniazid 

Metronidazol 

Paroxetin 

Sulfamethoxazol 

Voriconazol 

Carbamazepin 

Nevirapin 

Phenobarbital 

Rifampicin 

Perikon 

Udgør 10-15% af det totale P450-indhold i leveren. Ca. 4% er langsomme omdannere på grund af polymorfi i CYP2C9-genet. 

CYP2C19 

Amitriptylin
Citalopram
Clomipramin
Clopidogrel 

Cyclophosphamid
Diazepam 

Esomeprazol
Imipramin 

Labetalol
Lansoprazol
Moclobemid
Omeprazol
Pantoprazol
Phenytoin 

Proguanil
Rabeprazol 

Eslicarbazepin  

Esomeprazol
Fluoxetin
Fluvoxamin  

Isoniazid
Ketoconazol
Lansoprazol
Omeprazol 

Pantoprazol
Rabeprazol 

Orale kontra-ceptiva 

Voriconazol 

Efavirenz
Rifampicin 

Ritonavir 

Perikon 

Udgør ca. 5% af det totale P450-indhold i leveren.
Mangler i leveren hos 3% af hvide, 10% af vestgrønlændere og 20% af asiater (langsomme omdannere).
Adskillige inaktiverende mutationer i CYP2C19-genet.
Genotypning af langsomme omdannere er mulig. 

CYP2D6 

Antiarytmika:
Flecainid*
Propafenon*

Antipsykotika:
Haloperidol*
Risperidon

β-Blokkere:
Atenolol 

Carvedilol
Metoprolol
Timolol

Cykliske anti-
depressiva:

Amitriptylin
Clomipramin
Imipramin
Maprotilin
Mianserin

Opioider:
Codein
Dextromethorphan 

Oxycodon
Tramadol

SSRI:
Duloxetin 

Fluoxetin*
Paroxetin*

Diverse:
Aripiprazol 

Atomoxetin 

Doxepin 

Mirtazapin
Ondansetron 

Tamoxifen
Tolterodin
Venlafaxin 

Aripiprazol 

Bupropion
Clomipramin 

Diphenhydramin 

Doxepin 

Duloxetin 

Flufenazin
Fluoxetin
Geftinib  

Haloperidol 

Methadon
Paroxetin 

Ritonavir 

Sertralin
Terbinafin 

 

Genetisk polymorfisme (spartein/debrisoquintypen).
Dosisafhængig kinetik.
Mange potente inhibitorer.
Stereo-selektiv metabolisme.
Mangler i leveren hos 7-8% hvide og 1-2% sorte og asiater (langsomme omdannere) på grund af multiple inaktiverende mutationer i CYP2D6-genet.
Genotypning af hurtige og langsomme omdannere er mulig.
Ca. 1% er ultrahurtige omdannere på grund af duplikationer i CYP2D6-genet. 

CYP2E1 

Chlorzoxazon
Isofluran
Paracetamol 

Sevofluran 

Disulfiram 

Ethanol
Isoniazid 

Udgør ca. 5% af cytokrom P450-indholdet i leveren. 

CYP3A4 

Benzodiazepiner:
Alprazolam
Diazepam
Midazolam
Triazolam

Calciumantagonister:
Amlodipin 

Diltiazem
Felodipin
Lercanidipin
Nifedipin
Nitrendipin
Verapamil

Cytostatika:
Tamoxifen
Vinblastin 

Vincristin

Proteasehæmmere:
Amprenavir*
Atazanavir*
Fosamprenavir*
Lopinavir*
Ritonavir*
Saquinavir

Nevirapin

Statiner:
Atorvastatin
Lovastatin
Simvastatin

Diverse:
Alfentanil 

Aripiprazol
Buspiron
Carbamazepin
Ciclosporin
Clarithromycin
Erythromycin
Haloperidol 

Imatinib 

Mirtazapin
Pimozid 

Reboxetin
Ropivacain
Sildenafil
Sirolimus
Tacrolimus
Tadalafil
Vardenafil 

Zopiclon 

Amiodaron
Amprenavir 

Atazanavir 

Clarithromycin 
Diltiazem
Erythromycin
Fluvoxamin
Fosamprenavir 
Indinavir 
Itraconazol 
Ketoconazol 
Lopinavir
Ritonavir 
Verapamil
Voriconazol 

Grapefrugtjuice 

Carbamazepin
Efavirenz
Eslicarbazepin
Nevirapin
Phenobarbital
Phenytoin
 

Pioglitazon
Perikon
Rifabutin
Rifampicin
 

Udtrykt både i leveren og tarmslimhinden.
Udgør ca. 25% af det totale P450-indhold i leveren.
Udtalt førstepassage-metabolisme for mange substrater.
Mange fælles substrater med P-glykoprotein. 

Substrater mærket med * er samtidigt meget effektive eller potente hæmmere af det CYP-enzym, de nedbrydes af (178). Særligt kraftige inhibitorer eller induktorer af CYP3A4 er vist med kursiv. 


Se også Indiana University - Div. of Clinical Pharmacology


Det enkelte CYP-enzym er i stand til at oxidere et meget stort antal lægemidler (tabel 2). Det har vist sig, at mange lægemidler ved terapeutiske koncentrationer hovedsageligt elimineres af et bestemt enzym, hvis funktionelle karakteristika derfor bliver hovedansvarlig for inter- såvel som intraindividuelle variationer i lægemidlets eliminationskinetik. Kendskab til et lægemiddels enzymspecifikke metabolisme kan danne grundlag for en rationel forudsigelse af farmakokinetiske interaktioner.

Hæmning af metabolismen
Lægemiddelmetabolismen kan hæmmes ved: 

  • reduceret levergennemblødningen
  • hindring af substratets adgang til de lægemiddelmetaboliserende enzymer
  • hæmning af enzymernes funktion
  • kompetitiv enzymhæmning

se endvidere tabel 1 i Farmakokinetiske interaktioner.

Metaboliseringen af højclearance lægemidler afhænger af blodgennemstrømningen gennem leveren. Derfor falder fx lidocains clearance ved samtidig behandling med propranolol og andre β-blokkere, som nedsætter levergennemblødningen. 


Ved samtidig indgift af to lægemiddelstoffer, som begge metaboliseres af det samme enzym, vil der opstå kompetitiv hæmning og dermed mulighed for en farmakokinetisk interaktion. Man kan dog ikke med sikkerhed regne med en interaktion, førend denne er dokumenteret in vivo med samtidig indgift af de to lægemidler i terapeutisk relevante doser. 


CYP2D6 er hovedansvarlig for eliminationen af en lang række lægemidler: tricykliske antidepressiva, visse antipsykotika (haloperidol, perphenazin og zuclopenthixol), visse β-blokkere (bl.a. metoprolol) og visse antiarytmika (flecainid, propafenon). Funktionen af CYP2D6 udviser genetisk polymorfi (spartein/debrisokin-typen), idet ca. 7% af den danske befolkning som følge af en autosomal recessiv defekt mangler dette enzym. Disse individer betegnes som langsomme omdannere ("slow metabolizers"). Total clearance af lægemidler hos langsomme omdannere er i gennemsnit 2-5 gange lavere end hos hurtige omdannere. 


På tilsvarende måde kendes enzymspecifikke interaktioner, som vedrører andre P450-enzymer. Enzymet CYP1A2, som oxiderer bl.a. imipramin, clozapin, theophyllin og caffein, hæmmes meget potent af fluvoxamin. Ketoconazol hæmmer flere P450-enzymer, men særligt CYP3A4, som er et af leverens vigtigste lægemiddeloxiderende enzymer. En lang række af de nye lægemidler mod HIV er både substrater for og hæmmere af såvel P-glykoprotein som CYP3A4. Dette giver anledning til et stort antal klinisk betydningsfulde interaktioner, idet behandlingen altid består af kombinationer af flere lægemidler. 


Øgning af metabolismen
En række lægemidler stimulerer lægemiddelmetabolismen ved at øge mængden af lægemiddelmetaboliserende enzymer, såkaldt induktion. Induktion er mere udtalt for P450-enzymer end for fase II-enzymer. Induktion udviser en vis enzymspecificitet, idet phenobarbital (og formentlig phenytoin, carbamazepin m.fl.) inducerer to specifikke enzymer, ethanol inducerer et andet enzym, mens glukokortikoider og rifampicin inducerer et helt tredje enzym. De fleste induktorer inducerer dog mere end et P450-enzym. 


Ved behandling med et inducerende lægemiddel bør induktion forventes, og effekten udviser ofte betydelige interindividuelle forskelle. Det kan være nødvendigt at kontrollere plasmakoncentrationen af det primære lægemiddel. En række induktorer, specielt rifampicin, inducerer tillige P-glykoprotein, hvilket reducerer absorptionen fra tarmen og øger den biliære og renale udskillelse af substrater for dette transportprotein.
Induktion kan først registreres klinisk, når der er sket en nydannelse af CYP-enzym (hæmprotein) via DNA og RNA. Når det inducerende lægemiddel ikke administreres længere, ophører induktionens effekt efter 4-5 halveringstider svarende til CYP-enzymets halveringstid. 


Den øgede metabolisme giver sig kvantitativt udtryk i en stigning af clearance og dermed et fald i steady state-plasmakoncentrationen ved uændret dosering. Hvis et terapeutisk plasmakoncentrationsniveau opnås ved at øge dosis, risikerer man at overdosere patienten, hvis det inducerende lægemiddel efterfølgende seponeres. 


Renal ekskretion
Renal ekskretion af lægemidler kan ske ved glomerulær filtration, passiv tubulær reabsorption og aktiv tubulær sekretion, se tabel 1 i Farmakokinetiske interaktioner.
Frit, ikke-proteinbundet lægemiddelstof udfiltreres passivt i glomeruli, medmindre lægemiddelstoffet er ekstremt stort. Der er tale om en passiv proces, og interaktioner i forbindelse med lægemidlers glomerulære filtration kendes ikke. 


Lægemiddelkoncentrationen vil stige i tubulusvæsken i takt med reabsorption af natrium og vand. Da de fleste lægemidler er små lipofile molekyler, vil en koncentrationsgradient i forhold til plasma ikke kunne opretholdes, og lægemidlet vil derfor tilbagediffundere ved passiv reabsorption. Den passive reabsorption kan nedsættes, hvis lægemidlets polaritet øges ved ionisering. Mange lægemidler er svage syrer eller svage baser, og deres ioniseringsgrad er derfor pH-afhængig. Polariteten og dermed udskillelsen af en svag base kan øges ved acidificering af urinen. Det samme vil ske for en svag syre ved alkalinisering. Disse forhold har man udnyttet ved behandling af visse lægemiddelforgiftninger, fx acetylsalicylsyre-forgiftning, men generelt har denne type interaktioner ikke den store betydning. 


En række NSAID øger reabsorptionen af lithium i de proksimale nyretubuli, hvilket kan medføre lithiumforgiftning. Samme effekt kan natriumdepletering under behandling med thiazid- eller loop-diuretika have.
En del lægemidler udskilles ved aktiv sekretion i de proksimale tubuli. Der findes to uafhængige sekretionssystemer, ét for svage baser og ét for svage syrer. Det enkelte system er relativt uspecifikt, hvilket betyder, at samtidig indgift af to syrer ved kompetitiv hæmning vil nedsætte udskillelseshastigheden for begge stoffer. Salicylater og visse NSAID hæmmer sekretionen af methotrexat, hvilket i sjældne tilfælde kan medføre alvorlige forgiftninger, bl.a. nyreskader. Verapamil hæmmer digoxins tubulære sekretion, hvilket er hovedforklaringen på, at digoxin-clearance nedsættes ved kombinationsbehandling. 

 

Referencer

2936. Zanger UM, Klein K, Thomas M et al. Genetics, epigenetics, and regulation of drug-metabolizing cytochrome p450 enzymes. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95(3):258-61, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24196843 (Lokaliseret 25. juli 2016)
2937. Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Education. 2011; Twelfth Edition, https://www.mhprofessional.com/details.php?isbn=0071624422 (Lokaliseret 16. august 2016)
Gå til toppen af siden...