Personlig medicin

Hvad er personlig medicin

Personlig medicin er et begreb, som dækker over at tilpasse den medicinske behandling til den enkelte patient. Begrebet personlig medicin bruges typisk sammen med bestemmelse af den enkelte patients genetiske profil og denne profils betydning for sygdomsforløb, behandling og bivirkninger. Der er dog ingen klar og generel accepteret definition af begrebet, og begreberne: præcisionsmedicin, skræddersyet medicin/behandling, individualiseret behandling, genomisk medicin og targeteret behandling benyttes ligeledes. Oftest bruges begreberne dog først og fremmest om behandling med lægemidler tilpasset den enkelte patients genetiske profil.  

Personlig medicin bør dog nok opfattes som et mere omfattende helhedsbegreb med en række komplekse faktorer ud over den genetiske profil: 

• Alder, køn, nyrefunktion, leverfunktion, kropsvægt
• Livsstilsfaktorer, fysisk aktivitet, sociale og miljømæssige faktorer
• Sygdommens karakteristik, alvorlighedsgrad, forløb og behandlingsrespons
• Behandlingens effekt og bivirkningsprofil
• Den enkelte patients proteinprofil (”proteom”). Den endelige profil af proteomet kan ikke nødvendigvis forudses på baggrund af den genetiske profil
• Mikrobiomet.

Personlig medicin som begreb har for alvor indfundet sig efter sekventeringen af menneskets genom i 2001. Dette gav store forhåbninger til, at man kunne tilpasse behandlingen af den enkelte patient til dennes genetiske profil. Her, mere end 15 år efter, er forhåbningerne ikke indfriet og der er formentlig , et uforløst potentiale. 

For borgerne er betydningen af genomisk profilering lige nu størst inden for kræftbehandling og ved diagnostik af sjældne sygdomme. Betydningen i forhold til de større ”folkesygdomme” som fx diabetes, hjertesygdomme, hypertension, allergier, KOL eller depression er derimod mindre åbenlyse og har ikke resulteret i væsentlige ændringer i klinisk praksis. 

Farmakogenetik og farmakokinetik

Mange studier har kunnet påvise at varianter i gener som koder for proteiner af betydning for lægemidlers omsætning og transport i kroppen har betydning for lægemidlernes kinetik herunder plasmakoncentration og samlet systemisk eksponering.  

Som eksempler på dokumenterede sammenhænge mellem genomiske varianter og lægemidlers kinetik kan nævnes: CYP2D6 og plasmakoncentrationer af en række tricyckliske antidepressiva; CYP2D6 og plasmakoncentration af atomoxetin; CYP2C19 og plasmakoncentration af citalopram; CYP2C19 og plasmakoncentration af en række protonpumpehæmmere; CYP2C9/VKORC1 og plasmakoncentration af warfarin, CYP3A4 og plasmakoncentration af tacrolimus; SCLO1B1 og plasmakocentration af simvastatin. 

Fra disse sammenhænge og til klinisk betydning er der dog ikke en lige linje da associationen mellem kinetik og dynamik sjældent er veldefineret, endsige lineær. For at dokumentere en klinisk nytteværdi af at teste for genvariationer er det i de allerfleste tilfælde nødvendigt med kliniske studier som belyser dette. Dette er udfordrende da sådanne studier er komplekse og omkostningstunge. 

De allerfleste regulatoriske rekommandationer - uden for behandling af kræftsygdommene - har basis i sådanne sammenhænge mellem genvariationer og kinetik og er ikke understøttet af kliniske studier. En specifik undtagelse er Abacavir hvor en egentlig RCT har dokumenteret en nytteværdi af gentest for varianter i HLA (HLA-B*5701) før behandlingsstart. 

Eksempler, germline genomisk variation

Genomiske variationer i germline, altså de gener som er konstitutive hos os alle, er der mange af. Derimod er der ikke mange af disse, som har overbevisende klinisk betydning, og den kliniske gennemslagskraft er begrænset, da det ofte drejer sig om sjældne varianter og sjældne kliniske hændelser.  

Nedbrydning af 5-Fluorouracil 

Fluoropyrimidin-lægemidler, som omfatter 5-fluorouracil (5-FU) og de to prodrugs capecitabin og tegafur, er essentielle kemoterapeutiske lægemidler ved behandling af især colo-rektalcancer. De anvendes også i behandlingen af bryst-, pancreas-, hoved-hals- og oesophagus/ventrikelcancer. Bivirkningerne kan være alvorlige, især knoglemarvsdepression, diarré og kardiotoksicitet er væsentlige. Patienter med nedsat eller komplet mangel på funktion af enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD), der nedbryder både endogene pyrimidiner og 5-FU, har en væsentlig øget risiko for bivirkninger. Dette enzym kodes af DPYD-genet; der er 4 relativt hyppige varianter i dette gen (6-10 % af befolkninger i Vesteuropa er heterozygote), som medfører nedsat aktivitet af enzymet. 

European Medicines Agency (EMA) og Lægemiddelstyrelsen ændrede i foråret 2020 teksten i produktresuméet således, at det nu anbefales at foretage en genotype- eller fænotypebestemmelse før behandlingsstart. Det er uklart, hvilken test der er den optimale og nyere studier peger endog på at nytteværdien ikke er entydig på populationsniveau. I Danmark genotypetestes alle før behandling; i nogle regioner bruges en supplerende fænotypetest også. Holland og Frankrig har størst klinisk erfaring med at anvende disse tests i den kliniske hverdag. I Holland anvendes primært genotypebestemmelse og i Frankrig anvendes primært fænotypebestemmelse.  

Nedbrydning af thiopurin-mercaptopurin 

TPMT (thiopurin-S-methyltransferase) er et enzym, som er essentielt for nedbrydningen af thiopurin-mercaptopurin og dettes prodrug azathioprin. Myelosuppression er en kendt bivirkning til behandling med disse lægemidler, og risikoen for alvorlig marvsuppression er betydeligt øget hos patienter med genomisk betinget nedsat aktivitet af TMPT. Dette testes i dag rutinemæssigt i forbindelse med højdosisbehandling. 

Tamoxifen 

CYP2D6 og tamoxifen er et eksempel på en kontrovers inden for farmakogenomikken og personlig medicin. Tamoxifen omdannes til adskillige mere aktive metabolitter igennem en kompleks metabolisme, hvor CYP2D6 spiller en central rolle. Da 7-9 % af kaukasiere har genomiske varianter, som koder for ingen eller meget lidt aktivitet af dette enzym, har arbejdshypotesen været, at varianter med nedsat aktivitet af CYP2D6 kunne kompromittere effektiviteten af tamoxifen på recidiv af brystkræft. De mange kliniske studier er meget heterogene i forhold til design, studiepopulation, graden og dækningen af genomisk testning og genotypemetoderne. Dette medfører, at der er ret stor uenighed om fortolkningen af disse data og dermed betydningen af CYP2D6-genotypen ved behandling med tamoxifen. 

Af andre eksempler, hvor der er rimelig underliggende evidens for en relevant sammenhæng, men hvor den kliniske implementering og gennemslagskraft af forskellige grunde er mindre tydelig er: stabilitet af behandling med warfarin (CYP2C9 og VKORC1); trombocythæmmende effekt af clopidogrel (CYP2C19); kutane bivirkninger ved visse antiepileptika og antibiotika (HLA-B*5701, *5801, *1501 og *1502).  

Eksempler, tumor-line genomisk variation

Somatiske mutationer, typisk i tumorer, har i et mere succesfuldt omfang vist sig anvendeligt i terapeutisk og prognostisk sammenhæng. Mange specifikke behandlinger inden for onkologien og hæmatologien er defineret i forhold til genomisk karakteristika i tumorvævet.  

Dette gælder for eksempel: 

• Imatinib i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (BCR-ABL1-fusion)
• Erlotinib i behandling af ikke-småcellet lungekræft (visse EGFR-mutationer)
• Vemurafenib i behandling af malignt melanom (BRAF V600-mutation)
• Trastuzumab i behandling af brystkræft (HER2-ekspression).

Området er tiltagende komplekst. Der er betydelig grad af heterogenitet, og de somatisk genomiske karakteristika ændrer sig over tid og i tilslutning til behandling. Der er adskillige store databaser over disse somatiske mutationer (fx COSMIC: Catalog of Somatic Mutations in Cancer), men en klinisk fortolkning i forhold til at sammensætte en behandling, som er bedst muligt tilpasset den enkelte tumors genomiske karakteristika, forbliver en uløst udfordring. Der er stor fokus på cirkulerende cellefrit DNA fra tumorvæv både som markør for behandlingsrespons og tidligt recidiv. 

Igangværende initiativer

De væsentligste danske tiltag er koncentreret om bestemmelse af danskernes genprofil, som beskrevet i Sundheds- og Ældreministeriets og Danske Regioners Nationale Strategi: ”Personlig medicin til gavn for patienterne (2017)”. Her vil man på nationalt plan koordinere en strategisk indsats på området. Der er afsat 100 millioner kr på Finansloven for perioden 2017-2020.  

Første fase var etablering af Nationalt Genom Center og en ”køreplan” for den teknologiske implementeringsproces.  

GenomeDenmark er en national platform for bestemmelse af genprofiler. Det er et samarbejde mellem universiteter, hospitaler og private firmaer, finansieret af Innovationsfonden. 

Regionernes Bio- og Genombank koordinerer indsamling af biologisk materiale fra hele landet inden for kræft- og gigtområdet til efterfølgende forskningsbrug særlig med henblik på genetiske analyser. Der deltages tillige i et nordisk projekt, hvor der indsamles biologisk materiale fra bloddonorer til genprofilering.  

Internationalt er der mange initiativer, som samler genomiske data fra raske såvel som syge populationer. I USA er der mere end 20 forskellige biobanker, som allerede nu har genomiske data fra mere end 100.000 individer.  

Tendenser i personlig medicin

Inden for kræftbehandling har den personlige medicin antaget et stigende omfang gennem de seneste 5-10 år. Ved mange former for kræft er behandlingen i et eller andet omfang knyttet til genforandringer i kræftcellerne, og undersøgelser heraf er i store træk rutine. Derudover er der et stigende antal af kræftsygdomme, der i WHO-sygdomsklassifikationerne defineres ud fra forekomst af bestemte typer af genetiske ændringer. Dette område er i hastig udvikling. Der er dog også her internationalt forskere og klinikere, som udtrykker en vis skepsis. Helt overordnet er værdien af disse tiltag ikke dokumenteret i kontrollerede, randomiserede kliniske forsøg. En nylig publikation skønner, at sekventering af tumor kun er relevant for omkring 15 % af alle cancere i USA, og at kun omkring halvdelen af disse kan forventes at respondere (i bred forstand) på en medikamentel intervention tilpasseret sekventeringen. 

For diagnostik af sjældne sygdomme er dette område af stor og stigende betydning, men i befolkningssammenhæng er antallet af disse i sagens natur ikke så omfattende.  

Uden for kræftområdet har fokus generelt været på at knytte effekten af lægemidler til forskellige genprofiler; succesraten er omdiskuteret, men har ikke levet op til forventningerne. Lige nu er den internationale tendens, at man i højere grad ser muligheder for at kunne forebygge bivirkninger ved behandlingen ved at kende patienternes genetiske profil.  

Brugen af farmakogenetiske panelundersøgelser før start af behandling har været genstand for ganske megen debat og kontrovers de senere år. Her bestemmer man udvalgte varianter i en række gener som koder for forskellige proteiner af betydning for lægemidlers omsætning og transport i kroppen. Typiske "paneler" tester for 40-50 varianter i 10-12 gener. For patienter med forskellige varianter angives en tilhørende doserings- eller behandlingsvejledning. Graden af evidens som ligger til grund for sådanne anbefalinger kan i mange tilfælde udfordres.  

I et nyligt publiceret studie, som har vakt betydelig opsigt, angiver forfatterne at en sådan tilgang kan reducere hyppigheden af bivirkninger med 30 % [odds-ratio 0,70; CI 0,54-0,91] - i absolutte tal fra omkring 28 % til omkring 21 %. Dette meget store europæiske studie er randomiseret (gentest versus ingen gentest) men ikke blindet. Randomisering er vigtig men den manglende blinding kompromitterer i afgørende grad fortolkningen. Bivirkninger er rapporteret (via systematiske spørgeskemaer) af patienterne selv som var vidende om i hvilken arm af forsøget de tilhørte. Det er meget bemærkelsesværdigt at den beskrevne reduktion i bivirkningshyppigheden forekom både blandt patienter med påvist genvariant og blandt patienter uden genvarianter i interventionsarmen. Dette studie giver ikke noget klart svar på nytteværdien af en sådan tilgang.  

Perspektiver

Først og fremmest er tilgangen et overordnet forsøg på at gøre det bedre i behandlingen af vores patienter, end vi gør i dag ved en systematisk koordinering af vores samlede vidensgrundlag. Selv om optimismen i nogle kredse måske overdrives, er der ingen tvivl om, at vi kan og skal gøre det bedre, end vi gør i dag. Dette mål er realistisk med implementering af personlig medicin i en bred forstand. Sundhedsøkonomiske konsekvenser kan ikke med rimelighed forudsiges på dette stadie, men det er næppe realistisk at forvente målbare rationaliseringsgevinster.  

”Big Data” holder i disse år også sit indtog på området, og blandt mange interessenter er forventningerne store. Dette kan betragtes som en slags udvidelse af ”personlig medicin”- begrebet, således at vi vil forsøge at inkludere al vores viden på individ- og befolkningsniveau i behandlingen af den enkelte patient. Der er tale om meget store mængder af data, som skal systematiseres, bearbejdes og, ikke mindst, fortolkes. Det er ikke muligt at forudsige, i hvilket omfang en målbar effekt for individ eller samfund vil materialisere sig. Helt principielt er "Big Data" tilgang ikke uden udfordringer heller: der er en ikke-negligeabel paradoks risiko for at påvise falsk positive sammenhænge med en tilsyneladende høj grad af præcision. 

Udfordringer

• at producere kliniske data af høj kvalitet - allermest overbevisende et randomiseret forsøg - som dokumenterer effekt af personlig medicin på overlevelse og/eller livskvalitet.
• at sikre analytisk reproducerbarhed.
• at analysere af store mængder data. Disse skal udmøntes i konkrete, evidensbaserede og handlingsorienterede konklusioner, som giver mulighed for at patienten meningsfyldt kan inddrages.
• at implementere interventionen genomisk medicin i den kliniske hverdag - især for de store ”folkesygdomme” uden for kræftområdet.
• at tilgodese krav til etiske overvejelser: hvem ejer data; datasikkerhed; konsekvenser ved tilfældige fund (som patienten ikke nødvendigvis ønsker at høre om); skal pårørende orienteres om arvelige tilstande som patienten ikke vil høre om?