Restless Legs Syndrome
Restless Legs Syndrome (RLS), uro i benene, ses hos 2-3 % af voksne, hyppigst hos kvinder. Hyppigheden stiger stærkt med alderen, og hos personer over 60 år har henved 10 % symptomer på RLS i varierende grad.
Årsager
RLS forekommer i en primær form (idiopatisk) og sekundært til lægemidler, neurologisk eller medicinsk sygdom. I nogle tilfælde af RLS er der familiær ophobning særlig i tilfælde med tidlig symptomdebut (< 45 år). Der synes at være tale om et autosomal-dominant locus.
Sekundær RLS forekommer hos patienter med nedsat nyrefunktion, diabetes mellitus, B-vitamin mangel og ved nedsat jernkoncentration. Herudover har flere neurologiske lidelser symptomer, der delvist opfylder kriterierne for RLS, fx neurodegenerative sygdomme som Parkinson’s sygdom, perifere neuropatier og smertetilstande.
Flere lægemidler (bl.a. antipsykotika, SSRI, antihistaminer, thiaziddiuretika, metoclopramid, lithium og calciumantagonister) kan udløse eller forværre RLS. RLS er forbundet med genetiske faktorer samt involvering af jernstofskiftet og det dopaminerge system. Dette understøttes af farmakologiske undersøgelser, der generelt viser, at dopaminerge stoffer reducerer symptomerne og reducerer antallet af periodiske benbevægelser (PLM). RLS er en klinisk diagnose. PLM diagnosticeres ved natlig polysomnografi.
Diagnostik
Diagnostiske kriterier for RLS (984):
- Essentielle diagnostiske kriterier der alle skal være til stede for RLS
- Et påtrængende behov for at bevæge benene sædvanligvis ledsaget af ubehagelige følelser i benene; undertiden kan arme eller kroppen være involveret.
- Symptomerne begynder eller forværres ved inaktivitet i liggende eller siddende position.
- Symptomerne reduceres eller ophører ved bevægelse såsom gang eller stræk, i det mindste når aktiviteten er til stede.
- Typisk døgnvariation, idet symptomerne er værre om aftenen eller om natten end om dagen.
- Kliniske træk, der støtter diagnosen
- Familiær optræden.
- Effekt ved behandling med dopaminerge præparater.
- Døgnvariation af symptomerne.
- Periodic Legs Movement (PLM) under søvn eller hvile.
- Kronisk forløb.
- Søvnproblemer: gennemsovningsproblemer og dagtræthed.
- Normal somatisk og neurologisk undersøgelse (primær RLS).
Det anbefales, at kontrollere P-jern, P-ferritin, P-B12 og P-folater samt blodsukker og nyrefunktion, til afklaring af evt. sekundær RLS.
Ved idiopatisk RLS findes ofte jern og ferritin i normalområdet i blod og cerebrospinalvæske.
Sygdommen kan ikke helbredes, men symptomerne kan dæmpes ved behandling. Sygdommen udviser stor variation i symptomer over tid, hvilket kan være medvirkende til at forklare, hvorfor placebo-responset i kliniske undersøgelser er stort (ca. 40 %). Det er ikke muligt på baggrund af de eksisterende undersøgelser at beregne number needed to treat (NNT).
Ved atypiske eller behandlingsresistente tilfælde bør udelukkes anden sygdom inklusive søvnsygdom.
PLM/PLMD
Hvis der foretages natlig søvnmåling hos patienter med RLS findes ofte samtidig PLM (hos cirka 80 %). PLM er omvendt ikke specifikt for RLS, da PLM ofte findes i baggrundsbefolkningen (cirka 5 %) med stigende forekomst med alderen. PLM kan findes uden symptomer eller forbundet med søvnforstyrrelser (fx øget antal opvågninger) og med natlig RLS. PLM angives ofte i en særlig udtalt form, hvor muskelspjættene følges af samtidig små korte vækninger (arousals). Denne form giver undertiden anledning til dagtidssøvnighed og betegnes undertiden Periodic Legs Movement Disorder (PLMD). Dopaminerge lægemidler givet før sengetid kan have nogen effekt herpå, men evidensen er lav. Isoleret fund af PLM uden symptomer eller symptomer der kan relateres til andre sygdomme er ikke indikation for behandling af PLM og PLM kan i disse tilfælde heller ikke tillægges særlig sygdomsbetydning.
Behandlingsvejledning
Non-farmakologisk behandling
Den ikke-medikamentelle behandling omfatter regelmæssig fysisk aktivitet, undgå kaffe, nicotin og alkohol, undgå eller reducér lægemidler, der kan forværre RLS, evt. jerntilskud og B-vitaminer. Disse rekommandationer hviler på svag evidens.
Farmakologisk behandling
- Dopaminerge lægemidler
Dopaminerge lægemidler medfører reduktion af RLS, bedrer subjektiv søvnkvalitet og søvnvariable, herunder PLMs vurderet ved polysomnografi. Herudover findes en varierende grad af reduktion af dagtræthed. Lægemidlerne omfatter non-ergot-deriverede dopaminagonister samt levodopa kombineret med decarboxylasehæmmer.
Man anvender væsentligt lavere doser (typisk 1/5) til behandling af RLS (ikke-registreret indikation) end de doser, der anvendes i parkinsonbehandlingen.
En væsentlig bivirkning ved de dopaminerge stoffer er forstærkning (augmentation). Forstærkning karakteriseres ved forværring af de sensori-motoriske fænomener under behandling i form af tidligere debut på dagen, sværere symptomer, medinddragelse af andre legemsdele samt kortere virkningsvarighed af lægemidlet. Forstærkning udløses i høj grad af levodopa (op til 80 % er rapporteret - formentlig på grund af levodopas korte halveringstid), men kan også udløses af dopaminagonisterne. På grund af høj risiko for forstærkning med levodopa anbefales levodopa nu kun til p.n.-brug ved mild RLS.
- Ergot-deriverede dopaminagonister bør ikke anvendes til RLS pga. kardiel risiko.
- Non-egotderiverede dopaminagonister
De non-ergotderiverede dopaminagonister pramipexol, ropinirol og rotigotin plaster er fundet effektive mod primær RLS. Såvel pramipexol og ropinirol findes nu som depottabletter, der med fordel kan anvendes, hvis patienten har generende symptomer i en stor del af døgnet, se midler mod RLS. Depotpræparaterne er dog ikke helt så effektive som den almindelige formulering.
- Antiepileptika
Gabapentin (døgndosis 800-1.800 mg) kan reducere RLS og natlig PLM vist i dobbeltblindt kontrollerede undersøgelser (ikke-registreret indikation), især hvor smerter dominerer sygdomsbilledet og ved sekundær RLS.
Pregabalin (dosis omkring 300 mg) til behandling af RLS med og uden neuropatiske smerter (ikke-registreret indikation).
Valproat (døgndosis 600 mg) og carbamazepin (døgndosis 100-300 mg) til behandling af RLS (ikke-registreret indikation) primært baseret på erfaringer fra ukontrollerede studier.
- Opioider
Hvis smerter er det dominerende symptom ved RLS, kan der blive behov for kortvarig behandling med opioider (kodein), men der er en betydelig risiko for afhængighed samt bivirkninger i form af obstipation, og behandlingen bør derfor ikke gives fast.
- Benzodiazepiner nævnes undertiden som mulig behandling (ikke-registreret indikation), men har ingen dokumenteret effekt, og evidensen for behandlingen hviler på et svagt grundlag.
- Quinin har været og bliver anvendt ved natlige lægkramper, men der er ikke evidensbaseret dokumentation for effekt ved RLS (ikke-registreret indikation).
- Magnesium tabletter er kasuistisk beskrevet som effektive, men evidensen er svag, og der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser heraf.
Behandling af gravide og børn
RLS hos gravide er hyppigt associeret til lavt ferritin og folat, men kan også være et tidligt symptom ved idiopatisk RLS. Derfor anbefales tilskud af folat, jern og B12. RLS kan også forekomme hos børn og kan ligne vokseværk. Medicinsk behandling kan ikke anbefales til gravide, ammende eller børn, da evidensgrundlaget er ringe, og langtidseffekterne er ukendte.
Præparatvalg
Nedenfor angives behandlingsprincipperne for typiske scenarier (986):
- Intermitterende RLS
Der foreslås primært ikke-medikamentelle behandlingsprincipper. Hvis det er utilstrækkeligt, kan medikamentel behandling overvejes, primært med non-ergotderiverede dopaminagonister eller levodopa/benserazid (fx som dispergible tabletter) evt. som p.n.
- Daglig (hyppig) RLS
Der er god evidens ved RLS for anvendelse af:- partielle dopaminerge lægemidler (pramipexol, ropinirol og rotigotin) samt levodopa under hensyntagen til risiko for augmentation
- som andet valg kan anvendes antiepileptika (gabapentin, pregabalin) og/eller kodein
I lighed med ovenstående forsøges primært ikke-medikamentel behandling. Gabapentin/pregabalin er kun førstevalg, hvis smerter er fremtrædende.
Nedsat lever- og/eller nyrefunktion
|
Indholdsstoffer |
Kontraindiceret ved stærkt nedsat nyrefunktion |
Kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion |
|---|---|---|
|
Pramipexol |
Nej |
Nej |
|
Ropinirol |
Ja (GFR < 30ml/min.)* |
Ja* |
|
Rotigotin |
Nej |
Nej |
*Pga. manglende erfaring.
For yderligere information om kontraindikationer henvises til de enkelte præparatbeskrivelser.
Referencer
4837. DelRosso L, Bruni O. Treatment of pediatric restless legs syndrome. Adv Pharmacol. 2019; 84:237-53, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=PMID%3A+31229174 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4836. Winkelmann J, Allen RP, Högl B et al. Treatment of restless legs syndrome: Evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2018; 33(7):1077-91, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29756335 (Lokaliseret 3. marts 2022)
3251. Garcia-Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Med. 2016; 21:1-11, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27448465 (Lokaliseret 22. februar 2022)
2508. Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R et al. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol. 2012; 19(11):1385-96, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22937989 (Lokaliseret 27. april 2023)
3252. Aurora RN, Kristo DA, Bista SR. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults--an update for 2012: practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Sleep. 2012; 35(8):1039-62, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851801 (Lokaliseret 22. februar 2022)
1142. Fulda S, Wetter TC. Where dopamine meets opioids: a meta-analysis of the placebo effect in restless legs syndrome treatment studies. Brain. 2008; 131(4):902-17, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17932100 (Lokaliseret 10. december 2021)
1304. Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008; 23(16):2267-302, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18925578/ (Lokaliseret 10. december 2021)
1140. Oertel WH, Trenkwalder C, Zucconi M et al. State of art in restless legs syndrome therapy: practice recommendations for treating restless legs syndrome. Mov Disord. 2007; 22(18):466-75, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17516455/ (Lokaliseret 10. december 2021)
1141. Hening WA. Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome. Am J Med. 2007; 120 (1):22-7, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17198767/ (Lokaliseret 10. december 2021)
986. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP et al. An algorithm for the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc. 2004; 79(7):916-22, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15244390/ (Lokaliseret 10. december 2021)
984. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995; 10(5):634-42, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8552117/ (Lokaliseret 10. december 2021)
