Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner)

J02A

Revideret: 07.04.2017

De fire hovedgrupper af kemoterapeutika er: 

  • Azoler
    • fluconazol
    • itraconazol
    • posaconazol
    • voriconazol
    • isavuconazol
  • Echinocandiner
    • anidulafungin
    • caspofungin
    • micafungin
  • Polyener
    • amphotericin B
    • lipidformuleringer af amphotericin B
  • Nucleotidanaloger
    • flucytosin (ikke markedsført*).

 

*Kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

 

Farmakokinetiske aspekter er vist i tabel 1. Indikationsområde og behandlingsvalg ved etableret diagnose i tabel 2 og 3. 

 

For behandling før kendskab til svampens art , se Systemiske svampeinfektioner, Invasiv candidiasis og Invasiv aspergillose.

Tabel 1. Systemiske antimykotika: Farmakologiske aspekter 

Antimykotikum  

Protein-  

binding  

Penetration til CNS  

Renal elimination  

Væsentligste bivirkninger  

Bemærkninger  

Amphotericin B 

> 90% 

Lav med undtagelse af AmBisome® 

5% 

Nyretoksicitet, infusionsrelateret kulderystelser og feber 

Synergisme med flucytosin 

Interaktioner: Nefrotoksiske medikamenter (fx ciclosporin A), digoxin, antiarytmika (betinget af hypokaliæmi), kortikosteroider og/eller kortikotropin, leukocyttransfusion 

Fluconazol 

12% 

God 

80% 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparat beskrivelse 

I reglen veltolereret. Ved højdosis behandling ofte leverpåvirkning. QT forlængelse. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Erythromycin, fluvastatin. 

Øvrige: Alfentanil, amitriptylin, atorvastatin, carbamazepin, ciclosporin, midazolam, 

rifabutin, rifampicin, simvastatin, sulfonylurinstoffer, triazolam, warfarin. 

Itraconazol 

99% 

Negligeabel 

< 1% 

GI-gener, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Atorvastatin, buspiron, ergot-alkaloider, erythromycin, felodipin, lovastatin, midazolam (oral), nifedipin, rifampicin, simvastatin, triazolam, vincristin, vinorelbin. 

Øvrige: Carbamazepin, ciclosporin, HIV-proteasehæmmere, perikon, phenytoin, rifabutin, sildenafil, tadalafil, warfarin. 

Voriconazol 

58% 

God 

< 2% 

Synsforstyrrelser, leverpåvirkning, hududslæt,fototoksiske udslæt, CNS-bivirkninger, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Perikon, phenytoin, pimozid, rifampicin, sekalealkaloider, sirolimus. 

Øvrige: Alfentanil o.lign. opiater, atorvastatin, carbamazepin, ciclosporin, HIV-proteasehæmmere, lovastatin, methadon, midazolam, NSAID, omeprazol, rifabutin, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, tadalafil, vincristin, vinorelbin, warfarin. 

Posaconazol 

98-99% 

Lav 

1% 

GI-gener, leverpåvirkning, neuropati. 

Interaktioner: Kontraindicerede: Atorvastatin, lovastatin, pimozid, sekalealkaloider, simvastatin. 

Øvrige: Carbamazepin, ciclosporin, erythromycin, HIV-protease-hæmmere, midazolam, perikon, phenytoin, rifabutin, rifampicin, sildenafil, sulfonylurinstoffer, tacrolimus, tadalafil, triazolam, vincristin, vinorelbin. 

Isavuconazol 

>99% 

god 

< 1% 

GI-gener, leverpåvirkning, hovedpine, hypokaliæmi. 

Interaktioner: Kontraindicerede: rifampicin, rifabutin, carbamazepin, langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin, Johannesurt, efavirenz, etravirin, højdosis ritonavir, nafcillin og ketoconazol. 

Øvrige: Prednisolon, ciclosporin, sirolimus, tacrolimus, alfentanyl, fentanyl,vinka-alkaloider, cyclophosphamid, aprepitant, ritonavir, proteasehæmmere (se præparatbeskrivelse), digoxin,midazolam, metformin. 

Anidulafungin 

99% 

Negligeabel 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse 

Interaktioner: Ingen kendte 

Caspofungin 

97% 

Negligeabel 

Sædvanligvis ubetydelige, se præparatbeskrivelse 

Interaktioner: Ciclosporin A, rifampicin, tacrolimus. 

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexamethason, phenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i caspofungins AUC. 

Micafungin 

99% 

Negligeabel 

12% 

Sædvanligvis ubetydelige men EMA-advarsel, se præparatbeskrivelse 

Interaktioner: Sirolimus, nifedipin eller itrakonazol. 

På grund af potentiel risiko for udvikling af levertumor (set i rotteforsøg) bør micafungin kun anvendes, hvis andre antimykotika ikke er hensigtsmæssige. 

Flucytosin* 

< 5% 

God 

> 90% 

Knoglemarvspåvirkning, GI-gener 

Synergisme med amphoterin B 

*Ikke markedsført, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

Anvendelsesområder

De systemiske svampemidler anvendes ved systemiske eller profunde svampeinfektioner som: 

  • candidæmi
  • invasiv aspergillose
  • aspergillom med tegn på progression
  • hepatosplenisk candidiasis
  • kryptokokkose inkl. kryptokokmeningitis
  • endemiske svampeinfektioner (dimorfe svampe) m.m.

 

Fluconazol og itraconazol bruges også til slimhinde-, hud- og negleinfektioner, se Svampeinfektioner i huden


De systemiske svampemidler findes til intravenøs administration med undtagelse af itraconazol (i.v.- formulering ikke længere tilgængelig); kun azolerne findes til oral brug. 

Behandlingsvejledning

Præparatvalg

Før svampens art og følsomhed kendes

Ved mistanke om systemisk gærsvampeinfektion og derfor inden svampens art og følsomhed kendes, anvendes: 

  • Et echinocandin (anidulafungin eller caspofungin*)
  • Alternativt kan liposomalt amphotericin B anvendes.
  • Echinocandin fortsættes ved dokumenteret invasiv candidiasis, og der kan efter ca. 5 dage om muligt skiftes til fluconazol efter artsbestemmelse og resistensundersøgelse.

 

* Micafungin er ikke nævnt primært, idet EMA anbefaler, at micafungin kun anvendes, hvis andre antimykotika ikke er hensigtsmæssige. Det skyldes, at micafungin har vist sig at øge risikoen for udvikling af levertumor hos rotter, som er langtidsbehandlet med højdosis micafungin.  

 

Ved mistanke om invasiv aspergillose anvendes primært voriconazol eller isavuconazol, mens amphotericin B, posaconazol eller sekundært caspofungin bruges ved subterapeutisk voriconazol serumkoncentration, intolerans eller refraktær infektion. 

 

Ved resistens bør som hovedregel skiftes stofklasse. 

 

Når mikrobiologisk diagnose er stillet

Så kan svampebehandling justeres som vist i tabel 2 og 3. 


Andre invasive svampeinfektioner 

Liposomal amphotericin B (hvor Ambisome® har vist bedst penetration og effekt) i kombination med flucytosin er førstevalg ved cerebral kryptokokkose. 


Præparatvalg for de endemiske mykoser og zygomykose fremgår af tabel 3.  

 

Der er vigtige forskelle på de enkelte arters følsomhed, og derfor er artsidentifikation og resistensbestemmelse afgørende. Ved fusariose anvendes amphotericin B, posaconazol eller voriconazol. Erfaringerne er størst med amphotericin B, men lovende for posaconazol og voriconazol. Ved scedosporiose anvendes amphotericin B eller voriconazol. 


Ved nyresygdom eller samtidig behandling med nyretoksiske midler bør konventionel amphotericin B undgås, og ved svær leverinsufficiens bør azoler og caspofungin gives med forsigtighed; men herudover kan der frit vælges mellem stofferne med samme klassifikation i tabel 2 og 3. 

 

Itraconazol anvendes også til behandling af histoplasmose og blastomykose med flg. doseringsforslag: 

Voksne. 200 mg 1-2 gange daglig. 


Tabel 2. Hyppige systemiske mykoser: Præparatvalg efter speciesidentifikation 

Antimykotikum  

Candida  

Cryptococcus  

Aspergillus  

 

C.albicans 

C.glabrata 

C.krusei 

C.parapsilosis 

C.neoformans, C. gatti 

A.fumigatus 

A.terreus 

Amphotericin B 

deoxycholate 

Liposomal Amphotericin B 

1 (Ambisome® bedst penetration til CNS) 

Fluconazol 

1 (konsoliderende behandling) 

Itraconazol 

2 (CNS: -) 

Voriconazol 

2* 

2* 

Posaconazol 

2* 

2* 

? (CNS: -) 

Isavuconazol 

¤ 

¤ 

¤ 

¤ 

¤ 

Anidulafungin 

Caspofungin 

Micafungin**  

Flucytocin**** 

1*** 

1*** 

1*** 

1*** 

1: anbefalet stof 

2: sekundært præparat 

-: uegnet 

¤: Isavuconazol: Kun kliniske data for aspergillus/mucormycosis, men har formodentlig generelt samme aktivitet som voriconazol. 

Hvor der i tabellen er angivet 1 ved flere antimykotika, er disse behandlingsmæssigt ligeværdige, og valget skal derfor foretages ud fra stoffernes forskellige farmakologiske, bivirkningsmæssige og økonomiske karakteristika (se evt. Tabel 1). 

* Bør reserveres til fluconazolresistente infektioner. 

** EMA anbefaler, at micafungin kun anvendes, hvis andre antimykotika ikke er hensigtsmæssige. 

*** Anvendes ikke som monoterapi, da monoterapi hyppigt giver anledning til udvikling af flucytosinresistens. Synergistisk med amphotericin B. 

Primært indiceret ved cerebral kryptokokkose og alvorlige candidainfektioner, hvor penetration kan være problematisk. 

**** Ikke markedsført, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

Tabel 3. Sjældne systemiske mykoser: Behandlingsvalg 

Antimykotikum  

Amphotericin B  

Fluconazol  

Itraconazol  

Voriconazol  

Posaconazol  

Isavuconazol  

Histoplasma 

1* 

** 

Blastomyces 

1* 

** 

** 

Coccidioides 

1* 

** 

Paracoccidioides 

1* 

Sporotrix 

1* 

Penecillium marneffei 

1* 

Zygomycetes 

1-2** 

1-2a 

Fusariuma 

1*a 

1a 

2** 

a Følsomhed varierer for forskellige species 

* Førstevalgspræparat ved alvorlige/livstruende infektioner (evt. i komb med methylprednisolon ved histoplasmose)
** Aktivt in vitro/i dyremodeller, men klinisk erfaring er endnu begrænset 

? Virkning ikke dokumenteret 

 

Fluconazol er førstevalgspræparat til børn under 12 måneder, da det er mere effektivt og langt billigere ved C. parapsilosis-infektion, som er den næsthyppigste Candida art i denne aldersklasse, og da invasiv infektion med C. glabrata eller C. krusei er sjældne i Danmark i denne aldersgruppe. 

Doseringsforslag

Amphotericin B 

Før behandling med konventionel amphotericin i terapeutiske doser administreres 1 mg i.v. i 20 ml glucose-infusionsvæske over 20-30 minutter for at teste for intolerans. Temperatur, puls, respiration og blodtryk skal om muligt måles over en periode på 2-4 timer. Der anvendes normalt ikke testdosis ved liposomal amphotericin B, Ambisome®.

Anidulafungin, caspofungin, fluconazol, itraconazol og voriconazol 

Loadingdosis første døgn. 

 

Isavuconazol 

Loadingdosis de første to døgn. 


Hvor der for de enkelte stoffer er angivet dosisområder, anvendes maksimal dosering til candidainfektioner med sekundære foci, CNS-infektioner og hos kritisk syge patienter. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Itraconazol og vorizonazol er kontraindicerede ved stærkt nedsat leverfunktion.  

 

Alle andre svampemidler mod profunde og systemiske mykoser kan anvendes ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat nyre- eller leverfunktion. 

Graviditet

Fluconazol 

Kan om nødvendigt anvendes som enkelt dosis eller lavdosis-behandling (< 200 mg) . Højdosis og længerevarende behandling bør undgås og bør være forbeholdt svære systemiske infektioner. Ved vaginal candidiasis er lokalbehandling førstevalg, og fluconazol bør forbeholdes de sværere tilfælde. 

 

Amphotericin B 

Bør være forbeholdt svære systemiske infektioner, da stoffet passerer placenta, men der er ikke rapporteret fosterskader hos mennesker eller i dyreforsøg efter amphotericin B behandling. 

 

Echinocandiner, voriconazol og posaconazol 

Data om anvendelse er begrænsede, og de bør derfor kun anvendes til alvorlige og livstruende svampeinfektioner. 

 

Flucytosin 

Må ikke anvendes. 

Amning

Fluconazol 

Må kun anvendes under visse forudsætninger, men frarådes ved langtidsbehandling og ved behandling med høje doser. 

  

Flucytosin 

Må ikke anvendes. 

  

Øvrige antimykotika til systemisk brug 

Bør ikke anvendes på grund af utilstrækkelige data. 

Referencer

582. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347(6):408-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12167683 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
583. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002; 347(25):2020-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12490683 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
608. Kartsonis NA, Saah AJ, Joy Lipka C et al. Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect. 2005; 50(3):196-205, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15780413 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
925. Spellberg BJ, Filler SG, Edwards JE Jr. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006; 42(2):244-51, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16355336 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
926. Lewis JS, Boucher HW, Lubowski TJ et al. Cost advantage of voriconazole over amphotericin B deoxycholate for primary treatment of invasive aspergillosis. Pharmacotherapy. 2005; 25(6):839-46, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15927903 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
928. Sørensen HT, Nielsen GL, Olesen C et al. Risk of malformations and other outcomes in children exposed to fluconazole in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48(2):234-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10417502 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1101. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007; 356(24):2472-82, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17568028 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1194. Wheat LJ, Freifeld AG,Kleiman MB et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007; 45(7):807-25, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17806045 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1301. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. N Engl J Med. 2007; 369:1519-27, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17482982 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
1302. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:503-35, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19191635 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1923. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev. 2007; 20:695-704, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17934079 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1924. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M et al. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. J Antimicrob Chemother. 2008; 62:172-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18400803 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...