Azoler (systemiske svampeinfektioner)

Stofferne har samme angrebspunkt, men adskiller sig med hensyn til virkningsspektrum, se tabel 2 og 3 i » Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner), farmakokinetiske egenskaber og bivirkningsprofil, se tabel 1 i » Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner). 

Fluconazol

Er in vitro især aktivt over for gærsvampe som C. albicans, Cryptococcus neoformans og den dimorfe svamp Coccidioides, mindre aktivt over for dermatofyter og C. glabrata og inaktivt over for skimmelsvampe og visse Candida sp. som C. krusei. Stoffet er fundet effektivt ved vaginal, oro-faryngeal og systemisk candidiasis (inkl. endophthalmitis), kryptokokkose, dissemineret Coccidioides-infektion, dermatofytose og pityriasis versicolor. 

Itraconazol

Har i forhold til fluconazol et bredere spektrum med virkning også på dermatofyter, skimmelsvampe (bl.a. Aspergillus sp.), dimorfe svampe (Histoplasma, Coccidioides og Blastomyces) og flere phæohyphomyceter.
Itraconazol har imidlertid mere varierende biotilgængelighed ved oral dosering, flere interaktioner og bivirkninger, se tabel 1 i » Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner). Itraconazol anvendes primært til konsoliderende behandling af klinisk stabil aspergillose samt til onykomykose. 

Voriconazol

Har virkning på Candida sp. (dog i mindre grad over for C. glabrata og C. krusei), Aspergillus sp., Scedosporium apiospermum, Penicillium marneffei og visse Fusarium sp. 

Voriconazol er vist at være mere effektivt end amphotericin B ved pulmonal aspergillose, hvor det er førstevalg. Den kliniske effekt på de mere eksotiske svampe er på nuværende tidspunkt ikke velundersøgt. Stoffet er behæftet med en række bivirkninger og interaktioner, se tabel 1 i » Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner).
Voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed betinget af genetisk polymorfisme. 

Posaconazol

Har virkning på Candida sp. (dog i mindre grad over for C. glabrata og C. krusei), Aspergillus sp., dimorfe svampe som Coccidioides og Histoplasma, Trichosporon, Scedosporium apiospermum, visse zygomyceter og Fusarium sp. Posazonazol er især effektivt som profylakse mod invasive aspergillus infektioner, men er endnu kun registreret som andetvalg til behandling af invasive infektioner. 

Voriconazol, itraconazol samt posaconazol (især som mikstur, mindre som tablet) har varierende biotilgængelighed på grund af varierende absorption. Serumniveau bør kontrolleres ved behandling af alvorlige infektioner ^{(1925, 1926, 1927)}. 

Farmakodynamik

Virkemåden består i en hæmning af ergosterolsyntesen, da azoler bremser omdannelse af lanosterol til ergosterol via hæmning af et cytokrom P450-afhængigt enzym, 14-steroldemethylase. Stofferne er overvejende fungistatiske, posaconazol og voriconazol dog fungicidt over for Aspergillus sp. Kun få C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis -isolater er fluconazolresistente. Derimod er C. glabrata og C. krusei, der i Danmark udgør ca. 25% af candidæmitilfældene, henholdsvis nedsat følsomme og resistente. Cryptococcus neoformans kan udvise heteroresistens, dvs., at der er følsomhed initialt, men nedsat følsomhed opstår under behandling. 

Erhvervet resistens mod et eller flere azoler ses hos omkring 5% kliniske A. fumigatus isolater og er påvist hos såvel azol behandlede som azol naive patienter. Resistensundersøgelse bør derfor foretages. 

Krydsresistens mellem azoler er rapporteret, men er ikke universel, og resistensbestemmelse må derfor anbefales ved behandling af alvorlige infektioner, ved behandlingssvigt eller ved forudgående azolbehandling. 

Anvendelsesområder

Se præparatbeskrivelserne samt tabel 2 og tabel 3 i » Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner) samt tabel 1 i  » Svampeinfektioner i huden. 

Vedligeholdelsesdosis af voriconazol¹⁹⁹⁸
Afviger fra godkendt dosering. 

Selvom standard vedligeholdelsesdosis anføres som 200 mg 2 gange daglig i produktresumé, vil 30-40%  kun opnå sub-terapeutiske niveauer af voriconazol med denne dosis. Derfor er en oral vedligeholdelsesdosis ved legemsvægt ≥ 40 kg på 300-400 mg 2 gange daglig og tilsvarende ved legemsvægt < 40 kg på 150-200 mg 2 gange daglig  i praksis oftest et bedre valg. 

Referencer