Invasiv candidiasis

Revideret: 14.06.2018

Invasiv candidiasis er den hyppigste systemiske svampeinfektion. 

I Danmark dokumenteres årligt ca. 500 candidæmier (gærsvampe i bloddyrkninger) men den reelle incidens af invasiv sygdom er højere på grund af diagnostiske vanskeligheder, især kan bloddyrkning være negativ trods invasiv organ-infektion.
Den hyppigste gærsvamp ved candidæmi er Candida albicans, herefter kommer C.glabrata, C.tropicalis og C.krusei.  

De vigtigste risikogrupper udgøres af kritisk syge patienter i intensiv terapi, især i forbindelse med abdominalkirurgi (1907). C. glabrata, C. krusei og andre Candida species (sp.), der ikke er fuldt følsomme for fluconazol, forårsager nu på landsplan ca. 35% af candidæmier blandt voksne. 

 

Candidæmi er associeret med høj mortalitet på grund af patienternes oftest meget svære komorbiditet, hvor halvdelen af mortaliteten kan tilskrives komorbiditeten. 

Candidæmi skal altid behandles, bl.a. på grund af risiko for udvikling af sekundære foci. Ved mistanke om systemisk candidiasis foretages bloddyrkninger (fra perifer vene og eventuelt også intravenøst kateter), podning eller bioptering fra relevante foci til dyrkning, species-bestemmelse, resistensundersøgelse og histopatologisk undersøgelse. 

 

Ved påvist candidæmi bør behandling indledes omgående med samtidig identifikation af primært fokus for infektionen. 

 

Udgangspunktet for candidæmi er ofte et intravenøst kateter eller en anden fremmedlegemeinfektion. 

Sanering af fokus ved fjernelse/udskiftning af potentielt kontaminerede katetre og/eller andre fremmedlegemer er afgørende for behandlingssucces. Tolkning af dyrkningsfund bør foretages med forsigtighed, mange patienter kan være koloniserede med candida i slimhinder, tarm, luftveje eller urin uden at have reel infektion, hvorfor dyrkningsfund fra normalt sterilt væv har størst diagnostisk værdi.  

Ved candidæmi anbefales daglig bloddyrkning mhp. vurdering af behandlingens effekt.  

 

Ved candidæmi anbefales oftalmoskopi, idet okulær involvering kan ses ved reel invasiv sygdom, om end frekvensen er varierende (3657) (3658)

 

Det er oftest vanskeligt at skelne candida kolonisering fra reel invasiv candida-infektion hos kritisk syge patienter. For eksempel er påvisning af candida i ekspektorat et normalt fund hos antibiotikabehandlede og skal ikke behandles. I intensivt regi kan systematisk overvågning af højrisikopatienter med kolonisationsprøver fra slimhinder, urin, fæces/perineum og evt. sår/dræn dog eventuelt anvendes mhp. profylaktisk eller præemptiv behandling. 

 

Den prædiktive værdi af kolonisationsovervågning er stærkt varierende, dog vil fravær af forudgående candida kolonisation oftest tale imod systemisk infektion (3654) (3655) (3656)

Verificeret infektion defineres som sikker påvisning i normalt sterilt væv. 

 

Profylaktisk behandling defineres som behandling uden kliniske eller parakliniske tegn på infektion. 

Hos særlige risikopatienter kan anvendes en profylaktisk strategi, således kan fluconazol anvendes som profylakse ved mistænkt eller dokumenteret gastrointestinal lækage; Pancreatitis med inficerede pseudocyster eller nekroser samt ved andre højrisiko tilstande. 

 

Præemptiv behandling defineres som behandling, hvor risikofaktorer og surrogatmarkører i kombination giver mistanke om svampeinfektion, uden at kriterierne for verificeret infektion er opfyldt. Der er generelt lav evidens for anvendelsen af præemptiv behandling rettet mod Candida og Aspergillus til kritisk syge patienter med risikofaktorer og eventuelt påviste surrogatmarkører. 

 

Empirisk behandling sker på grundlag af kliniske og parakliniske tegn på infektion, hvor agens/fokus ikke er kendt. En empirisk behandlingsstrategi anvendes ved betydelig risiko for invasiv svampeinfektion, fx ved uafklaret feber/sepsis og kompliceret lækage fra mave-tarmkanalen eller svær immunsuppression, og især kemoterapi-induceret langvarig neutropeni. I betragtning af denne patientgruppes meget høje mortalitet og betydningen af tidlig behandling anbefales det at indlede antifungal behandling med et echinocandin pga. den høje frekvens af non-Candida albicans candidæmi (ca. 35%) i Danmark. 

Behandlingsvejledning

Før speciesidentifikation

Følgende behandlingsstrategi anbefales ved dokumenteret eller formodet invasiv candidiasis, inden svampens art og følsomhed kendes (2268)(3652): 

  • Et echinocandin (anidulafungin eller caspofungin).
  • Alternativt kan liposomalt amphotericin B anvendes.
  • Echinocandin fortsættes ved dokumenteret invasiv candidiasis, og der kan efter ca. 5 dage om muligt skiftes til fluconazol efter artsbestemmelse og resistensundersøgelse.

Efter speciesidentifikation

Der anbefales: 

  • Fluconazol ved følsomme isolater af eksempelvis C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis.
  • Et Echinocandin anbefales ved infektioner med C. glabrata, C. krusei og andre mindre almindelige Candida-arter med naturlig azol resistens.
  • Amphotericin B er et alternativ.
  • Voriconazol eller Posaconazol kan være en mulighed som oral konsoliderende behandling ved C. glabrata- og C.krusei-infektioner, men krydsresistens mellem fluconazol og voriconazol/posaconazol er set både for C. glabrata og for candida-isolater med erhvervet fluconazol-resistens, og derfor anbefales resistensundersøgelse.
  • Ved endocarditis og knogle-/ledaffektioner er der ofte indikation for både antimykotisk og kirurgisk behandling, idet disse infektioner hyppigt er associerede med fremmedlegemer/proteser, og da definitiv behandling heraf i reglen kræver fjernelse eller udskiftning af fremmedlegemet/protesen. Her anvendes induktion med Amphotericin B evt. i kombination med Flucytosin*, alternativt ved endocarditis, behandling med et Echinocandin. Langvarig efterbehandling med fluconazol er oftest nødvendig.
  • Ved hepatosplenisk eller renal candidiasis eller peritonitis anvendes initialt et echinocandin eller Amphotericin B og såfremt der foreligger et følsomt candida isolat, Fluconazol som konsoliderende behandling.
  • Ved CNS-infektion og endophthalmitis er echinocandiners penetration ikke sufficient og første valg er Amphotericin B og Flucytosin*, alternativt Voriconazol eller højdosis Fluconazol. I alvorlige tilfælde af endophthalmitis suppleret med vitrektomi og eventuelt intravitreal amphotericin B.
  • Esophageal candidiasis: Fluconazol er førstevalg.
  • Cystitis: Ved tilfælde uden urinkateter anvendes Fluconazol. Ved urinkateter er primærbehandling skift af kateter, i særlige resistente tilfælde kan evt. anvendes instillation af Amphotericin B 50 mg/liter forudsat verificeret vedvarende candida cystitis (2581).

 

*Ikke markedsført, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek.  

Behandlingsvarighed

  • Candidæmi: minimum 14 dage efter sidste positive bloddyrkning og resolution af symptomer.
  • Ved Candida-endokarditis, -endophtalmitis, -osteomyelitis, -mediastinitis eller ved protese/fremmedlegeme-associeret infektion, hvor protesen eller fremmedlegemet ikke kan fjernes operativt, er den anbefalede behandlingslængde minimum 6 uger og kan i nogle tilfælde være livsvarig pga. Candida biofilmdannelse.

Indikation  

Situation  

Præparatvalg  

Candida peritonitis eller invasiv abdominal infektion 

Initial/empirisk behandling 

1.valg: Echinocandin 

 

2.valg:
Liposomal amphotericin B 

Fluconazol-følsomt isolat 

Fluconazol 

Candida endocarditis 

Empirisk. klap/protese kirurgi oftest påkrævet  

1. valg:
Liposomal amphotericin B +/- flucytosin**  

 

2. valg: Echinocandin +/- flucytosin 

CNS-infektion 

Endophtalmitis 

Initial behandling 

I svære tilfælde af endophtalmitis suppleret med vitrektomi og evt. intravitreal amphotericin B 

Liposomal amphotericin B* +/-
flucytosin** 

Konsoliderende ved følsomt isolat 

Højdosis fluconazol eller voriconazol 

* Ambisome® har bedre effekt end de øvrige lipidformuleringer ved CNS-infektioner (2581) (2583)

** Flucytosin er ikke markedsført, men det kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

 

Profylakse/empirisk behandling

Da overlevelsen ved candidæmi er størst ved tidligt indsat behandling, kan behandling af risikopatienter være relevant før svar på bloddyrkning foreligger.  

Værdien af empirisk behandling er dog omdiskuteret. I en nylig randomiseret undersøgelse af empirisk echinocandin behandling hos intensive patienter med høj risiko for invasiv candidiasis, uden neutropeni, transplantation eller anden svær immunsuppression, var der ingen forskel for invasiv svampeinfektions-fri overlevelse efter 28 dage. 

 

Profylakse/empirisk behandling skal specielt overvejes i følgende situationer: 

 

Patientgrupper 

  • patienter med underliggende malign sygdom, akut nekrotiserende pancreatitis, abdominal hul-organs-perforation og/eller peritonitis
  • spædbørn med fødselsvægt < 1 kg og/eller ≤ 27. gestationsuge og med behov for intravenøs terapi og invasive procedurer (3086).

Faktorer 

  • kompliceret abdominal kirurgi, især perforation af hulorgan
  • længerevarende bredspektret antibiotisk behandling, centralt venekateter, total parenteral ernæring, enhver form for dialyse, anvendelse af steroid, kemoterapi eller anden immunsuppresiv behandling.

 

Bemærk, at ovenstående risikofaktorer har relativt begrænset værdi som prædiktorer for invasiv candidiasis, og at empirisk behandling i et nyere studie (3656) af højrisiko non-neutropene patienter ikke har kunne vise overlevelses-gevinst (3654) (3655) (3656)

Førstevalg ved profylaktisk behandling af risikopatienter vil almindeligvis være fluconazol. 

 

Præparatvalg

De tre echinocandiner caspofungin, anidulafungin og mycamine er formentligt terapeutisk ligeværdige ved candidiasis, men har ikke helt enslydende indikationer, idet effekten af de enkelte stoffer er undersøgt i forskellige patient subpopulationer i de foreliggende registreringsstudier. De har desuden visse forskelle mht. interaktioner og bivirkninger. 

I de prækliniske studier af mycamine blev der observeret risiko for udvikling af levermalignitet blandt rotter, hvorfor de andre echinocandiner anbefales frem for micafungin. 

Når der vælges mellem anidulafungin og caspofungin, anses de som klinisk ligeværdige. 

 

Inden for systemisk antimykotisk behandling findes en behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver. 

Referencer

1908. Arendrup MC, Bergmann OJ, Larsson L et al. Detection of candidaemia in patients with and without underlying haematological disease. Clin Microbiol Infect. 2010; 16:855-62, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20002683 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1912. Kaufman DA, Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidal infection in extremely preterm infants. Clin Perinatol. 2010; 37:611-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20813274 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1913. Holzknecht BJ, Thorup J, Arendrup MC et al. Decreasing candidaemia rate in abdominal surgery patients after introduction of fluconazole prophylaxis. 2011; 17:1372-80, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21073627 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2582. Groll AH, Giri N, Petraitis V et al. Comparative efficacy and distribution of lipid formulations of amphotericin B in experimental Candida albicans infection of the central nervous system. J Infect Dis. 2000; 182:274-82, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10882607 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
3653. Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transpalntation (HCT). Clin Microbiol Infect. 2012; Suppl. 7:63-67, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137137 (Lokaliseret 7. juni 2018)
 

1907. Arendrup MC, Bruun B, Christensen JJ et al. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009). J Clin Microbiol. 2011; 49:325-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20980569 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

2268. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect. 2012; 18(7):19-37, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137135 (Lokaliseret 7. juni 2018)

 

2581. Fisher JF, Sobel JD, Kauffman CA et al. Candida urinary tract infections-treatment. Clin Infect Dis. 2011; 52(6), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21498839 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

2583. Strenger V, Meinitzer A, Donnerer J et al. Amphotericin B transfer to CSF following intravenous administration of liposomal amphotericin B. J Antimicrob Chemother. 2014; 69(9):2522-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24891430 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

3086. Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C et al. Empirical Micafungin Treatment and Survival Without Invasive Fungal Infection in Adults With ICU-Acquired Sepsis, Candida Colonization, and Multiple Organ Failure. The EMPIRICUS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 18:316 (5):1555-64, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27706483 (Lokaliseret 28. februar 2017)

 

3652. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62(4), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679628 (Lokaliseret 7. juni 2018)

 

3654. Playford EG, Lipman J, Jones M et al. Problematic Dichotomization of Risk for Intensive Care Unit (ICU)-Aquired Invasive Candidiasis: Results Using a Risk-Predictive Model to Categorize 3 Levbels of Risk Fropm a Multicenter Prospective Cohort of Australian ICU Patients. Clin Infect Dis. 2016; 63(11):1463-69, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27601224 (Lokaliseret 7. juni 2018)

 

3655. Bally S, Leroy O, Dupont H et al. Secondary documented invasive candidiasis is unpredictable using traditional risk factors in non transplant - non-neutropic adult ICU patients. Int J Infect. 2017; 54:31-33, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27872017 (Lokaliseret 7. juni 2018)

 

3656. Timsit JF, Azoulav E, Schwebel et al. Emperical Micafungin Treatmant and Survival Without Invasive Fungal Infection in Adults With ICU-Acquired Sepsis, Candida Colonization, and Multiple Organ Fail-ure: The EMPIRICUS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 316(15):1555-64, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27706483 (Lokaliseret 14. juni 2018)

 

3657. Karmisholt MK, Hjort U, Knudsen LL et al. Candidaemia and risk of intraocular infection: A Danish hospital-based cohort study". Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2008; 40(3):241-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17852897 (Lokaliseret 7. juni 2018)

 

3658. Lashof AM, Rothova A, Sobel JD et al. Ocular manifestations of candidemia. Clin Infect Dis. 2011; 53(3):262-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765074 (Lokaliseret 7. juni 2018)