Multipel (dissemineret) sklerose

Revideret: 20.03.2018

Antallet af nydiagnosticerede tilfælde af multipel sklerose (MS) i Danmark har været stigende gennem de sidste årtier, specielt hos kvinder, men synes de sidste år at have stabiliseret sig på ca. 600 nye tilfælde om året. Det totale antal patienter med MS er ca. 15.000. Sygdommen debuterer hyppigst i alderen 20-40 år. Årsagen er ukendt, men et pro-inflammatorisk immunsystem er påvist hos patienter med MS. Der er et øget antal T-celler, der frigør de pro-inflammatoriske cytokiner, fx interferon-gamma og TNF-α. Samtidig findes en nedsat funktion af regulatoriske T-celler, der frigør anti-inflammatoriske cytokiner, fx IL-10. Sygdommen er karakteriseret ved spredte områder i centralnervesystemet med inflammation, demyelinisering og aksonalt tab. 

 

Sygdomsforløb 

MS kan på basis af det kliniske forløb inddeles i: 

  • attakvis
  • primær progressiv
  • sekundær progressiv.

De fleste patienter med MS (80-90%) debuterer med et attakvis (recidiverende-remitterende) forløb, der er karakteriseret ved anfaldsvise neurologiske udfaldssymptomer af mindst 48 timers varighed og med efterfølgende hel eller delvis remission. Mellem de enkelte attakker er tilstanden stabil uden tegn på sygdomsprogression. 

De fleste patienter med attakvis MS overgår efter en årrække til den sekundære progressive fase, hvor patienten, uafhængigt af attakker, har progression af sygdomsmanifestationerne.  

En mindre del (10-20%) har primær progressiv MS med gradvis progredierende symptomer fra sygdomsdebut. 


Diagnostisk udredning 

Der eksisterer ikke en enkel, sikker diagnostisk test for MS. For at stille diagnosen kræves påvisning af flere (mindst to) inflammatoriske CNS-læsioner, der er tidsmæssigt og anatomisk adskilte samt udelukkelse af andre sygdomme, der kunne være årsag til de påviste symptomer og kliniske tegn. 

Diagnosen klinisk sikker MS kræver 2 adskilte attakker fra forskellig lokalisation i centralnervesystemet. En enkeltstående begivenhed af formodet demyeliniserende karakter betegnes som et klinisk isoleret syndrom. MR-scanning er det vigtigste parakliniske redskab til diagnostik af MS og kan anvendes til at påvise disseminering af sygdommen både i tid og sted.  

 

Med anvendelse af nye vedtagne diagnostiske kriterier (3432) kan diagnosen MS nu stilles i forbindelse med første attak, hvis MR-scanning viser læsioner med forskellig alder spredt i CNS (disseminering i sted og tid) (3432)

Såvel oligoklonale bånd i CSF som øget IgG-index er tegn på intratekal immunaktivering. Sensitiviteten af oligoklonale bånd ved klinisk sikker MS er højere end 90%, dog noget mindre ved klinisk isoleret syndrom, mens specificiteten er lavere, da intratekal immunaktivering af andre årsager også kan fremkalde oligoklonale bånd. Med de nyeste diagnostiske kriterier (3432) kan tilstedeværelsen af oligoklonale bånd i CSF erstatte kravet om disseminering i tid på MR- scanning. 

Behandlingsvejledning

Symptomatisk behandling af MS omfatter lægemidler til lindring af symptomer som spasticitet, blære- og tarmforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser, paroksystiske fænomener, sklerose-associeret træthed og smerter. 

Spasticitet behandles med baclofen eller tizanidin og evt. med benzodiazepiner. 

Hvor der ikke opnås tilstrækkelig virkning med disse præparater, kan forsøges behandling med nabiximols, se Cannabinoider (nabiximols) (Multipel (dissemineret) sklerose)

 

Endelig har Lægemiddelstyrelsen efter beslutning af Folketinget gjort det muligt som en forsøgsordning at behandle MS patienter med smertefulde spasmer eller neuropatiske smerter med medicinsk cannabis på recept. Dette indtages som te, der drikkes eller inhaleres. Det anbefales dog primært at anvende nabiximols mod spasticitet og magistrelt ordineret delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) eller cannabidiol (CBD) mod smerter.  

 

Gangbesvær kan søges mindsket ved behandling med kaliumkanal-blokkeren fampridin

 

På området findes desuden en Behandlingsvejledning fra RADS. 

Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2018 har overtaget RADS' opgaver. 

 

Akutte sygdomsattakker 

Methylprednisolon mindsker symptomerne og afkorter varigheden af et attak, men effekt på den endelige grad af remission af et attak er aldrig påvist. Der anbefales 1 g intravenøst i 3 dage eller 500 mg intravenøst eller oralt i 5 dage, evt. med efterfølgende oral aftrapning af behandlingen over 10-14 dage. 

 

Sygdomsmodificerende behandling af attakvis multipel sklerose 

En række præparater er godkendt som sygdomsmodificerende behandling af MS. Virkningsmekanisme, behandlingseffekt og bivirkninger er omtalt under de enkelte præparater. 

Flere studier tyder på, at tidlig behandling giver et bedre terapeutisk respons. 

 

Det gælder for alle sygdomsmodificerende behandlinger, at MR-scanning bør foretages efter 1 års behandling. Desuden bør det, i henhold til gældende europæiske vejledende retningslinjer for behandling af multipel sklerose, overvejes at foretage MR-scanning 3 måneder efter start af ny behandling eller behandlingsskift for at sikre, at det nye præparat virker før denne basis-scanning foretages. 

 

Behandlingerne er klassificerede som: 

 

Svagere virkende behandlinger (1. linje-behandlinger)  

  • Interferon-beta
    • Interferon-beta-1a intramuskulært: 30 mikrogram en gang ugentlig.
    • Interferon-beta-1a subkutant: 44 mikrogram eller 22 mikrogram 3 gange ugentlig.
    • Interferon-beta-1b subkutant: 250 mikrogram hver 2. dag.
    • Peginterferon beta-1a subkutant 125 mikrogram hver 2. uge.
  • Glatirameracetat 20 mg daglig subkutant eller 40 mg 3 gange ugentlig.
  • Teriflunomid 14 mg oralt daglig.
  • Dimethylfumarat 240 mg oralt 2 gange daglig.

 

Kraftigt virkende behandlinger (2. linje-behandlinger) 

  • Natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge.
  • Fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • Ocrelizumab 600 mg intravenøst hver 6. måned.
  • Cladribin 3,5 mg/kg oralt fordelt på 2 behandlingsuger med et års interval, én i begyndelsen af den første måned og én i begyndelsen af den anden måned i det pågældende behandlingsår
  • Alemtuzumab 12 mg intravenøst daglig i 5 dage og efter 12 måneder i 3 dage.

 

Disse kraftigt virkende behandlinger anvendes oftest hos patienter, der har et suboptimalt behandlingsrespons på et svagere virkende præparat, men kan anvendes som første behandlingsvalg til patienter med høj sygdomsaktivitet.  

Patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet (førstegangsbehandlede)

Der findes ingen sammenlignende undersøgelser mellem de orale præparater og injektionspræparater eller mellem de orale præparater indbyrdes. Der foreligger en række sammenlignende undersøgelser imellem forskellige injektionspræparater: 

  • Der ses hurtigere og evt. større effekt af interferon-beta-1b og interferon-beta-1a subkutant i forhold til interferon-beta-1a intramuskulært.
  • Modsat er risikoen for udvikling af neutraliserende antistoffer mindre og injektionshyppigheden lavere for interferon-beta-1a intramuskulært og peginterferon beta-1a subkutant, dernæst for interferon-beta-1a subkutant.
  • Glatirameracetat har samme effekt som interferonerne og indebærer ikke risiko for udvikling af neutraliserende antistoffer eller influenzalignende bivirkninger.

Injektionspræparater skønnes at indebære risiko for større non-adherence sammenlignet med de orale præparater. 

 

RADS har givet følgende anbefalinger vedrørende sygdomsmodificerende behandling: 

Til patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet anbefales som ligestillede alternativer teriflunomid 14 mg oralt daglig eller dimethylfumarat 240 mg oralt 2 gange daglig som førstevalg.  

  • Til kvinder, der planlægger graviditet inden for de nærmeste år, anbefales dog dimethylfumarat som førstevalg.
  • Teriflunomid har effekt på niveau med interferon-beta og glatirameracetat, men har en mere favorabel bivirkningsprofil, specielt hvad angår akutte bivirkninger, og må desuden forventes at være mere acceptabelt for patienterne qua den orale formulering, med deraf følgende lavere risiko for non-adherence.
  • Dimethylfumarat har numerisk, men ikke statistisk signifikant større effekt end glatirameracetat. Det skal indtages 2 gange daglig, og gastro-intestinale bivirkninger og flushing ses hos 10-15% af patienterne, specielt i de første måneder. Der er rapporteret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos flere patienter med psoriasis eller MS i behandling med dimethylfumarat, typisk karakteriseret ved et lavt lymfocyttal i blodet.

 

Patienter, som er utrygge ved et nyt præparat, hvor risikoen for langtidsbivirkninger er langt mindre kendte, kan ønske behandling med et af de velkendte injektionspræparater, hvilket må respekteres. 

I disse tilfælde anbefales til patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet et af følgende præparater, der i praksis må betragtes som ligestillede: 

  • Peginterferon beta-1a subkutant 125 mikrogram hver 2. uge
  • interferon-beta-1a intramuskulært 30 mikrogram ugentlig
  • glatirameracetat subkutant 20 mg daglig eller 40 mg 3 gange ugentlig
  • interferon-beta-1a subkutant 44 mikrogram 3 gange ugentlig
  • interferon-beta-1b subkutant 250 mikrogram hver 2. dag.

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose

 

Patienter med høj sygdomsaktivitet (førstegangsbehandlede)

  • Til JC-virus antistof negative patienter rekommanderes natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge. Natalizumab har en hurtigt indsættende og kraftig behandlingseffekt, men har omvendt også potentielt alvorlige bivirkninger, hvorfor stoffet forbeholdes JC-virus antistof negative patienter med høj sygdomsaktivitet. Til JC-virus antistof positive patienter anbefales fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • På grund af risikoen for udvikling af PML kan det som hovedregel ikke anbefales at starte behandling med natalizumab hos JC-virus antistof positive patienter, og behandling udover 12-24 måneder hos JC-virus antistof positive patienter må generelt frarådes.
  • Som alternativ til natalizumab kan anvendes fingolimod, der administreres oralt og kan anvendes både til JC-virus antistof positive og negative patienter. Fingolimod er mere effektiv, men også mere bivirkningstung end interferon-beta, hvorfor stoffet ligesom natalizumab forbeholdes patienter med høj sygdomsaktivitet.
  • Ocrelizumab kan anvendes på linje med natalizumab og fingolimod (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet).
  • Cladribin kan anvendes på linje med natalizumab og fingolimod og er særligt egnet til JC-virus positive patienter, hvor der er absolutte eller relative kontraindikationer mod fingolimod. Lymfocytallet skal være normalt.
  • Alemtuzumab 12 mg daglig intravenøst i 5 dage og efter 12 måneder i 3 dage, kan anbefales som førstevalg til patienter med ekstraordinær stor sygdomsaktivitet med alvorlige attakker, eller hvor andre 2. linje-præparater er kontraindicerede. Alemtuzumab har en endnu kraftigere effekt, men medfører hyppigt behandlingskrævende thyroidea-bivirkninger og kan medføre livstruende immunbetinget trombocytopeni. På grund af bivirkningsprofilen og kravet om langvarig nøje overvågning i 4 år efter sidste dosis anbefales brugen af alemtuzumab begrænset til visse afdelinger.

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose

 

Patienter med sygdomsaktivitet eller uacceptable bivirkninger under behandling med svagere virkende præparater (1. linje-behandling)

Patienter med sygdomsgennembrud på den aktuelle svagere virkende behandling (1. linje-behandling) bør skifte til et kraftigt virkende præparat (2. linje-præparat). 

  • Til JC-virus antistof negative patienter anbefales natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge eller fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • Til JC-virus positive patienter anbefales som første valg fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • Patienter, der har en lav koncentration (lavt index) af JC-virus antistoffer, kan dog behandles i 1 eller 2 år med natalizumab med en lav risiko for PML. Hvis patienterne behandles ud over 2 år, anbefales hyppig MR-scanning (hver 6. måned hos patienter med lavt og hver 3. måned hos patienter med højt JC-virus antistof index).
  • Ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet) kan anvendes på linje med natalizumab og fingolimod.
  • Cladribin kan anvendes på linje med fingolimod og er særligt egnet til JC-virus positive patienter, hvor der er absolutte eller relative kontraindikationer mod fingolimod. Lymfocytallet skal være normalt.
  • Til patienter med meget aggressiv attakvis MS kan evt. anbefales alemtuzumab 12 mg daglig intravenøst i 5 dage og efter 12 måneder i 3 dage.

 

Patienter med betydende bivirkninger på nuværende svagere virkende behandling (1. linje-behandling) anbefales: 

  • Til patienter i behandling med interferon-beta eller glatirameracetat, at skifte til teriflunomid 14 mg oralt daglig eller dimethylfumarat 240 mg 2 gange daglig, idet dog kvinder, der planlægger graviditet inden for de nærmeste år, bør vælge dimethylfumarat.
  • Til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med teriflunomid, at skifte til dimethylfumarat eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.
  • Til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med dimethylfumarat, at skifte til teriflunomid eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.

 

Patienter med sygdomsaktivitet eller uacceptable bivirkninger under behandling med kraftigt virkende præparater (2. linje-behandling)

Patienter med sygdomsgennembrud på en kraftigt virkende behandling (2. linje-behandling). 

  • Patienter med sygdomsgennembrud på natalizumab kan skifte til ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet), fingolimod eller til alemtuzumab.
  • For patienter med beskedent klinisk sygdomsgennembrud eller udelukkende MR sygdomsgennembrud foreslås som hovedregel skiftet til ocrelizumab, cladribin eller fingolimod, mens patienter med svære kliniske sygdomsgennembrud kan skifte direkte til alemtuzumab.
  • Patienter med sygdomsgennembrud på fingolimod bør, såfremt de er JC-virus negative, skiftes til natalizumab, cladribin eller ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet), mens JC-virus positive patienter bør skifte til cladribi, ocrelizumab eller alemtuzumab.
  • Endelig kan mitoxantron overvejes i særligt vanskelige og behandlingsrefraktære tilfælde.

 

Patienter med bivirkninger på en kraftigt virkende behandling (2. linje-behandling). 

  • JC-virus negative patienter med betydende bivirkninger på fingolimod bør skifte til natalizumab, ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet) eller cladribin, mens JC-virus positive patienter bør skifte til enten ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet), cladribin eller alemtuzumab afhængigt af sygdomsaktiviteten.
  • Patienter med bivirkninger på natalizumab bør skifte behandling til fingolimod, cladribin eller ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet).

 

Behandling af primær og sekundær progressiv MS

Primær progessiv multipel sklerose 

 

Patienter med tidlig primær progressiv multipel sklerose (PPMS) defineret ved sygdomsvarighed, graden af handicap samt radiologiske fund, der er karakteristiske for inflammatorisk aktivitet, kan behandles med ocrelizumab (endnu ikke vurderet af RADS/Medicinrådet). 

Ocrelizumab reducerer risikoen for sygdomsprogression med 24 % i forhold til placebo. 

Se i øvrigt ocrelizumab til behandling af attakvis multipel sklerose mht. administration, bivirkninger og opfølgning af behandlingen. 

 

Sekundær progressiv multipel sklerose 

 

Interferon-beta-1b medfører, hos patienter i tidlig fase af sekundær progressiv MS, der inden for de sidste 2 år har haft attakker eller hurtig progression af neurologiske udfaldssymptomer, reduktion af sygdomsaktivitet og -progression (se behandling af MS). Der er ikke påvist effekt af interferon-beta ved fremskreden sekundær progressiv MS. 

 

Ved manglende effekt anbefales behandling med mitoxantron. 

Referencer

1731. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362:402-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089954 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2311. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1098-107, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992073 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2312. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1087-97, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992072 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2617. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365:1293-303, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21991951 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2618. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1829-39, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122650 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2619. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1819-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122652 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2620. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2014; 20(6):705-16, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24126064 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2621. Sorensen PS. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2014; 27(3):246-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24759080 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
2741. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon β-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol. 2014; 13(7):657-65, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794721 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
3122. Comi G, Radaelli, Soelberg Sørensen P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27889192 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3125. Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(3):327-40, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23424159 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3126. Kappos L, Radue EW, O'Connor P el al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):387-401, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089952 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3127. Calabresi PA, Raude EW, Goodin D et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(6):545-56, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685276 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3128. Khan O, Rieckmann P, Boyko A el al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(6):705-13, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686821 (Lokaliseret 15. juni 2017)
 
3429. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl Med. 2010; 362(5):416-26, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002679 (Lokaliseret 13. marts 2018)
 
3430. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl Med. 2017; 376(3):221-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002679 (Lokaliseret 13. marts 2018)
 
3431. Montalban X, Hauser SL, Kappos L. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl Med. 2017; 376(3):209-20, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002688 (Lokaliseret 13. marts 2018)
 
3433. Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018; 25(2):215-37, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29352526 (Lokaliseret 16. marts 2018)
 

3432 Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 17(2) 162-73 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29275977