Multipel (dissemineret) sklerose

Revideret: 20.03.2017

Antallet af nydiagnosticerede tilfælde af multipel sklerose (MS) i Danmark er stigende, specielt hos kvinder. Der er nu ca. 500 nye tilfælde om året. Det totale antal patienter med MS er ca. 13.500. Sygdommen debuterer hyppigst i alderen 20-40 år. Årsagen er ukendt, men et pro-inflammatorisk immunsystem er påvist hos patienter med MS. Der er et øget antal T-celler, der frigør de pro-inflammatoriske cytokiner, fx interferon-gamma og TNF-α. Samtidig findes en nedsat funktion af regulatoriske T-celler, der frigør anti-inflammatoriske cytokiner, fx IL-10. Sygdommen er karakteriseret ved spredte områder i centralnervesystemet med inflammation, demyelinisering og aksonalt tab. 

  

Sygdomsforløb 

MS kan på basis af det kliniske forløb inddeles i: 

  • attakvis
  • primær progressiv
  • sekundær progressiv. 

De fleste patienter med MS (80-90%) debuterer med et attakvis (recidiverende-remitterende) forløb, der er karakteriseret ved anfaldsvise neurologiske udfaldssymptomer af mindst 48 timers varighed og med efterfølgende hel eller delvis remission. Mellem de enkelte attakker er tilstanden stabil uden tegn på sygdomsprogression. 

De fleste patienter med attakvis MS overgår efter en årrække til den sekundære progressive fase, hvor patienten, uafhængigt af attakker, har progression af sygdomsmanifestationerne. En mindre del (10-20%) har primær progressiv MS med gradvis progredierende symptomer fra sygdomsdebut. 


Diagnostisk udredning 

Der eksisterer ikke en enkel, sikker diagnostisk test for MS. For at stille diagnosen kræves påvisning af flere (mindst to) inflammatoriske CNS-læsioner, der er tidsmæssigt og anatomisk adskilte samt udelukkelse af andre sygdomme, der kunne være årsag til de påviste symptomer og kliniske tegn. 

Diagnosen klinisk sikker MS kræver 2 adskilte attakker fra forskellig lokalisation i centralnervesystemet. En enkeltstående begivenhed af formodet demyeliniserende karakter betegnes som et klinisk isoleret syndrom. MR-scanning er det vigtigste parakliniske redskab til diagnostik af MS og kan anvendes til at påvise disseminering af sygdommen både i tid og sted. Med anvendelse af nye vedtagne diagnostiske kriterier kan diagnosen MS nu stilles i forbindelse med første attak, hvis MR-scanning viser læsioner med forskellig alder spredt i CNS. 

Såvel oligoklonale bånd i CSF som øget IgG-index er tegn på intratekal immunaktivering. Sensitiviteten af oligoklonale bånd ved klinisk sikker MS er højere end 90%, dog noget mindre ved klinisk isoleret syndrom, mens specificiteten er lavere, da intratekal immunaktivering af andre årsager også kan fremkalde oligoklonale bånd. 

Behandlingsvejledning

Symptomatisk behandling af MS omfatter lægemidler til lindring af symptomer som spasticitet, blære- og tarmforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser, paroksystiske fænomener, sklerose-associeret træthed og smerter. 

Spasticitet behandles med baclofen eller tizanidin og evt. med benzodiazepiner. 

Hvor der ikke opnås tilstrækkelig virkning med disse præparater, kan forsøges behandling med nabiximols, se Cannabinoider (nabiximols)

 

Gangbesvær kan søges mindsket ved behandling med kaliumkanal-blokkeren fampridin

 

På området findes Behandlingsvejledning fra RADS. 

 

Akutte sygdomsattakker 

Methylprednisolon mindsker symptomerne og afkorter varigheden af et attak, men effekt på den endelige grad af remission af et attak er aldrig påvist. Der anbefales 1 g intravenøst i 3 dage eller 500 mg intravenøst eller oralt i 5 dage, evt. med efterfølgende oral aftrapning af behandlingen over 10-14 dage. 

 

Sygdomsmodificerende behandling 

En række præparater er godkendt som sygdomsmodificerende behandling af MS. Virkningsmekanisme, behandlingseffekt og bivirkninger er omtalt under de enkelte præparater. 

Behandlingerne er af EMA klassificerede som: 

 

1. linje-behandlinger 

  • Interferon-beta
    • Interferon-beta-1a intramuskulært: 30 mikrogram en gang ugentlig.
    • Interferon-beta-1a subkutant: 44 mikrogram eller 22 mikrogram 3 gange ugentlig.
    • Interferon-beta-1b subkutant: 250 mikrogram hver 2. dag.
    • Peginterferon beta-1a subkutant 125 mikrogram hver 2. uge.
  • Glatirameracetat 20 mg daglig subkutant eller 40 mg 3 gange ugentlig.
  • Teriflunomid 14 mg oralt daglig.
  • Dimethylfumarat 240 mg oralt 2 gange daglig.

 

2. linje-behandlinger 

  • Natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge.
  • Fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • Daclizumab 150 mg subkutant hver måned.
  • Alemtuzumab 12 mg intravenøst daglig i 5 dage og efter 12 måneder i 3 dage.

 

Disse 2. linje-behandlinger anvendes oftest hos patienter, der har et suboptimalt behandlingsrespons på et 1. linje-præparat, men kan anvendes som første behandlingsvalg til patienter med særlig høj sygdomsaktivitet.  

 

Patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet (førstegangsbehandlede)

Der findes ingen sammenlignende undersøgelser mellem de orale præparater og injektionspræparater eller mellem de orale præparater indbyrdes. Der foreligger en række sammenlignende undersøgelser imellem forskellige injektionspræparater: 

  • Der ses hurtigere og evt. større effekt af interferon-beta-1b og interferon-beta-1a subkutant i forhold til interferon-beta-1a intramuskulært.
  • Modsat er risikoen for udvikling af neutraliserende antistoffer og injektionshyppigheden mest fordelagtig for interferon-beta-1a intramuskulært og peginterferon beta-1a subkutant, dernæst for interferon-beta-1a subkutant.
  • Glatirameracetat har samme effekt som interferonerne og indebærer ikke risiko for udvikling af neutraliserende antistoffer eller influenzalignende bivirkninger.

Injektionspræparater skønnes at indebære risiko for større non-adherence sammenlignet med de orale præparater. 

 

Til patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet anbefales som ligestillede alternativer teriflunomid 14 mg oralt daglig eller dimethylfumarat 240 mg oralt 2 gange daglig som førstevalg.  

  • Til kvinder, der planlægger graviditet inden for de nærmeste år, anbefales dog dimethylfumarat som førstevalg.
  • Teriflunomid har effekt på niveau med interferon-beta og glatirameracetat, men har en mere favorabel bivirkningsprofil, specielt hvad angår akutte bivirkninger, og må desuden forventes at være mere acceptabelt for patienterne qua den orale formulering, med deraf følgende lavere risiko for non-adherence.
  • Dimethylfumarat har numerisk, men ikke statistisk signifikant større effekt end glatirameracetat. Det skal indtages 2 gange daglig, og gastrointestinale bivirkninger og flushing ses hos 10-15% af patienterne, specielt i de første måneder. Der er rapporteret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos flere patienter med psoriasis eller MS i behandling med dimethylfumarat, typisk karakteriseret ved et lavt lymfocyttal i blodet.

 

Patienter, som er utrygge ved et nyt præparat, hvor risikoen for langtidsbivirkninger er langt mindre kendte, kan ønske behandling med et af de velkendte injektionspræparater, hvilket må respekteres. 

I disse tilfælde anbefales til patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet et af følgende præparater, der i praksis må betragtes som ligestillede: 

  • Peginterferon beta-1a subkutant 125 mikrogram hver 2. uge
  • interferon-beta-1a intramuskulært 30 mikrogram ugentlig
  • glatirameracetat subkutant 20 mg daglig eller 40 mg 3 gange ugentlig
  • interferon-beta-1a subkutant 44 mikrogram 3 gange ugentlig
  • interferon-beta-1b subkutant 250 mikrogram hver 2. dag.

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose

 

Patienter med høj sygdomsaktivitet (førstegangsbehandlede)

Til JC-virus antistof negative patienter rekommanderes natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge.  

  • Natalizumab har en hurtigt indsættende og kraftig behandlingseffekt, men har omvendt også potentielt alvorlige bivirkninger, hvorfor stoffet forbeholdes JC-virus antistof negative patienter med høj sygdomsaktivitet. Til JC-virus antistof positive patienter anbefales fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • På grund af risikoen for udvikling af PML kan det som hovedregel ikke anbefales at starte behandling med natalizumab hos JC-virus antistof positive patienter, og behandling udover 12-24 måneder hos JC-virus antistof positive patienter må generelt frarådes.
  • Som alternativ til natalizumab kan anvendes fingolimod, der administreres oralt og kan anvendes både til JC-virus antistof positive og negative patienter. Fingolimod er mere effektiv, men også mere bivirkningstung end interferon-beta, hvorfor stoffet ligesom natalizumab forbeholdes patienter med høj sygdomsaktivitet.
  • Alemtuzumab 12 mg daglig intravenøst i 5 dage og i 3 dage efter 12 måneder kan anbefales som førstevalg til patienter med ekstraordinær stor sygdomsaktivitet med alvorlige attakker, eller hvor andre 2. linje-præparater er kontraindicerede. Alemtuzumab har en endnu kraftigere effekt, men medfører hyppigt behandlingskrævende thyroidea-bivirkninger og kan medføre livstruende immunbetinget trombocytopeni. På grund af bivirkningsprofilen og kravet om langvarig nøje overvågning i 4 år efter sidste dosis anbefales brugen af alemtuzumab begrænset til visse afdelinger, hvilket sikrer et større erfaringsgrundlag på de behandlende afdelinger. Endelig mangler der evidens for behandlingsvalg i tilfælde, hvor alemtuzumab ikke har givet tilstrækkelig effekt eller må opgives på grund af bivirkninger.
  • Daclizumab kan anvendes til denne patientgruppe, hvis ovenstående præparater skønnes uegnede, eller hvor månedlige subkutane injektioner vurderes at give en bedre compliance. Effekten på attakhyppigheden betragtes som værende på niveau med fingolimod, hvorimod der ikke er sikker evidens for præparatets effekt på sygdomsprogression.

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose

 

Patienter i behandling med en 1. linje-behandling


Patienter som er velbehandlede på nuværende 1. linje-behandling uden væsentlige bivirkninger kan fortsætte behandling med det præparat, som patienten aktuelt er i behandling med. 

 

Patienter med sygdomsgennembrud på den aktuelle 1. linje-behandling bør skifte til et 2. linje-præparat. 

 

Til JC-virus antistof negative patienter anbefales natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge eller fingolimod 0,5 mg oralt daglig. 

 

Til JC-virus positive patienter anbefales som første valg fingolimod 0,5 mg oralt daglig.  

  • Patienter, der har en lav koncentration (lavt index) af JC-virus antistoffer, kan dog behandles i 1 eller 2 år med natalizumab med en lav risiko for PML. Hvis patienterne behandles ud over 2 år, anbefales hyppig MR-scanning (hver 6. måned hos patienter med lavt og hver 3. måned hos patienter med højt JC-virus antistof index).
  • Til patienter med meget aggressiv attakvis MS kan evt. anbefales alemtuzumab 12 mg daglig intravenøst i 5 dage og i 3 dage efter 12 måneder.
  • Patienter med lettere sygdomsaktivitet på 1. linjebehandling kan behandles med daclizumab.

 

Patienter med betydende bivirkninger på nuværende 1. linje-behandling anbefales primært:  

  • hvis patienterne er i behandling med interferon-beta eller glatirameracetat, at skifte til teriflunomid 14 mg oralt daglig eller dimethylfumarat 240 mg 2 gange daglig, idet dog kvinder, der planlægger graviditet inden for de nærmeste år, bør vælge dimethylfumarat.
  • til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med teriflunomid, rekommanderes dimethylfumarat eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.
  • til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med dimethylfumarat, rekommanderes teriflunomid eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.
  • til patienter med uacceptable bivirkninger til ovenstående, bl.a. svær lymfopeni, eller hvor compliance-hensyn taler derfor, er daclizumab et alternativ.

 

Patienter i behandling med en 2. linje-behandling


Patienter med bivirkninger på 2. linje-behandling. 

  • JC-virus negative patienter med betydende bivirkninger på fingolimod bør skifte til natalizumab, mens JC-virus positive patienter bør skifte til enten daclizumab eller alemtuzumab afhængigt af sygdomsaktiviteten.
  • Patienter med bivirkninger på natalizumab bør skifte behandling til fingolimod eller daclizumab.

 

Patienter med sygdomsgennembrud på 2. linje-behandling. 

  • Patienter med sygdomsgennembrud på natalizumab kan skifte til fingolimod eller til alemtuzumab.
  • For patienter med beskedent klinisk sygdomsgennembrud eller udelukkende MR sygdomsgennembrud foreslås som hovedregel skiftet til fingolimod, mens patienter med svære kliniske sygdomsgennembrud kan skifte direkte til alemtuzumab.
  • Patienter med sygdomsgennembrud på fingolimod bør, såfremt de er JC-virus negative, skiftes til natalizumab, mens JC-virus positive patienter bør skifte til alemtuzumab.
  • Endelig kan mitoxantron overvejes i særligt vanskelige og behandlingsrefraktære tilfælde.

Behandlingsvejledning for sekundær progressiv MS

Til patienter med sekundær progressiv MS og overlejrede attakker anbefales interferon-beta-1a subkutant 44 mikrogram 3 gange ugentlig eller interferon-beta-1b subkutant 250 mikrogram hver 2. dag. 

 

Til patienter med sekundær progressiv MS med hurtig sygdomsprogression, men uden overlejrede attakker anbefales interferon-beta-1b subkutant 250 mikrogram hver 2. dag.  

 

Ved manglende effekt anbefales behandling med mitoxantron. 

Referencer

280. Hartung HP, Gonsette R, König N et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002; 360(9350):2018-25, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504397 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
802. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P et al. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2005; 12(11):817-27, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16241970 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1308. Mikol DD, Barkhof F, Chang P et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008; 7(10):903-14, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18789766 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1731. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362:402-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089954 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2311. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1098-107, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992073 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2312. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1087-97, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992072 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2617. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365:1293-303, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21991951 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2618. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1829-39, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122650 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2619. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1819-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122652 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2620. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2014; 20(6):705-16, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24126064 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2621. Sorensen PS. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2014; 27(3):246-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24759080 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
2741. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon β-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol. 2014; 13(7):657-65, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794721 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
3122. Comi G, Radaelli, Soelberg Sørensen P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27889192 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3123. Kappos K, Wiendl H, Selmaj K et al. Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2015; 373(15):1418-28, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26444729 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3124. Gold R, Giovannoni G, SelmajK et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lanvet. 2013; 381(9884):2167-75, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23562009 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3125. Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(3):327-40, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23424159 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3126. Kappos L, Radue EW, O'Connor P el al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):387-401, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089952 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3127. Calabresi PA, Raude EW, Goodin D et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(6):545-56, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685276 (Lokaliseret 20. marts 2017)
 
3128. Khan O, Rieckmann P, Boyko A el al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neuroll. 2013; 73(6):705-13, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686821 (Lokaliseret 20. marts 2017)