Tuberkulose og andre mykobakterioser

Revideret: 28.10.2021

Tuberkulose forårsages af Mycobacterium tuberculosis eller nært beslægtede mykobaterier fra Mycobacterium tuberculosis-komplekset, som bl.a. omfatter Mycobacterium africanum og Mycobacterium bovis.
Mycobacteriaceae-familien er stor, men kun de færreste er humanpatogene. 

 

M. avium/intracellulare-infektioner ses hos svært immunkompromitterede patienter, herunder HIV/AIDS-patienter, men kan også give lokaliseret glandelinfektion hos immunkompetente børn. 

 

M. avium, M. malmoense, M. xenopi og M. kansasii isoleres jævnligt hos patienter med bronkieektasier, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller andre kroniske lungesygdomme og kan være behandlingskrævende. For patienter med cystisk fibrose er mykobakterieinfektioner med, fx M. abscessus en alvorlig komplikation. 

 

M. marinum kan give kroniske hudsår hos mennesker, der har haft kontakt med ferskvandsakvarier. Ved fund af Non-Tuberkuløse Mykobakterier (NTM) bør immundefektudredning overvejes. 

 

Tuberkulosesmitte sker ved inhalation af M. tuberculosis-holdige aerosoler fra en person med lungetuberkulose, men infektionen forbliver latent hos de fleste immunkompetente individer. 

Progression til aktiv sygdom sker hos højst 10% over livstid, dog hyppigere hos børn eller immunsvækkede som HIV-inficerede eller patienter i behandling med immunsupprimerende lægemidler fx glukokortikoider eller TNF-alfa-hæmmere. 

 

Antallet af nydiagnosticerede TB-tilfælde har været faldende siden 2012. I 2020 blev der anmeldt 220 tilfælde. Der er fortsat overvægt af indvandrere og herboende grønlændere.  

Der blev i 2020 anmeldt 10 tilfælde af TB blandt børn under 15 år, hvoraf 3 var under fem år.  

Tuberkulose i lungerne er den hyppigste manifestation, der udgør ca. 2/3 af alle tilfælde.  

Ekstrapulmonal TB ses relativt hyppigere hos indvandrere end hos danskere. Hyppigste lokalisation er glandler. Knogler udgør < 1% efterfulgt af urinveje og genitalia, mave-tarm og hud,  

Tuberkuløs meningitis og cerebral forekomst af tuberkulom er sjælden og en alvorlig manifestation med høj mortalitet og morbiditet.  

 

Alle tuberkulosepatienter bør have foretaget HIV-test.  

Resistens

Resistens over for nøglestofferne i tuberkulosebehandlingen er fortsat en trussel mod den globale tuberkulosesituation og et stort problem for den enkelte patient. Nøglestoffet i tuberkulosebehandling er rifampicin, og resistens over for dette stof betyder, at patienten skal behandles som MDR-tuberkulose. Multi Drug Resistens (MDR) defineres som resistens over for rifampicin og isoniazid.  

I Danmark diagnosticeres årligt kun få - oftest importerede - tilfælde af MDR-TB. 

Diagnostik og overvågning

Mikrobiologisk diagnostik og overvågning af tuberkulose er centraliseret på Statens Serum Institut. Lokale kliniske mikrobiologiske afdelinger og patologiafdelinger kan ofte udføre mikroskopi efter specialfarvning af prøvemateriale.  

Afdelingen Tuberkulose &amp; Mykobakterier på Statens Serum Institut foretager, udover mikroskopi og dyrkning, PCR for M. tuberculosis-komplekset, som inkluderer genotypisk resistensbestemmelse for isoniazid og rifampicin, ofte med svar samme dag. Hvis en prøve er mikroskopi-positiv og PCR-negativ for M. tuberculosis-kompleks, udføres PCR for NTM. Tid til dyrkningssvar og fænotypisk resistensbestemmelse varierer og er afhængig af bakterien.  

Behandlingsvejledning

Mycobacterium tuberculosis

En standard tuberkulose behandling indledes med en kombination af fire antibiotika, rifampicin, isoniazid, pyrazinamid og ethambutol. Efter 8 uger, og når der foreligger et resistenssvar, indsnævres behandling til de to nøgle-stoffer, rifampicin og isoniazid. For at modvirke isoniazidudløst neuropati suppleres behandlingen med pyridoxin. Den samlede behandlingsvarighed er for de fleste tuberkulose-manifestationer 6 måneder. 

Patienter, som er dyrkningspositive efter 2 måneder, behandles i 9 måneder.
Som noget nyt anerkender WHO et TB-behandlingsregime med varighed på 4 måneder, hvor rifampicin erstattes af rifapentin, og hvor ethambutol erstattes med moxifloxacin (5512).  

Rifapentin er EMA-godkendt, men ikke markedsført i Danmark. 


Tabel 1: Standardbehandling og dosering* til voksne (1681): 

Stofnavn  

Dosering  

Behandlings-varighed/doser  

Isoniazid 

300 mg 

(5 mg/kg) 

1 gang dgl. 

26 uger/182 doser 

Rifampicin 

600 mg 

(10 mg/kg) 

1 gang dgl. 

26 uger/182 doser 

Ethambutol 

1.200 mg 

(20 mg/kg) 

1 gang dgl. 

8 uger/56 doser 

Pyrazinamid 

2.000 mg 

(30 mg/kg) 

1 gang dgl. 

8 uger/56 doser 

Pyridoxin 

20 mg 

1 gang dgl. 

** 

* Maksimale doser, øges kun for pyrazinamid ved vægt > 90 kg.
** Så længe isoniazid gives (kombinationspræparat fremstilles på Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev). 

Kombinationspræparater kan anvendes, hvis antallet af tabletter vurderes at have betydning for, om patienten gennemfører behandlingen, eller hvis der er risiko for, at patienten vil fravælge et enkelt præparat. Rimstar indeholder rifampicin 150 mg, isoniazid 75 mg, pyrazinamid 400 mg og ethambutol 275 mg. En patient med legemsvægt 55-70 kg skal have 4 tabl. Rimstar dagligt i de første 8 uger (samt pyridoxin 20 mg). 

 

Ethambutol kan, hvis det er indiceret, erstattes af moxifloxacin uden ændring af behandlingslængde. 

Rifabutin kan erstatte rifampicin. 

Alle andre substitutioner vil medføre forlængelse af behandlingstiden til mindst 9 mdr. og ofte 12 mdr. Hvis der hverken gives isoniazid eller rifampicin, skal behandlingen yderligere forlænges. Dette er en specialistopgave. 

 

Det er vigtigt at monitorere behandlingseffekten af pulmonal tuberkulose med ekspektoratundersøgelser til dyrkningsnegativitet. 

Serumkoncentrationsbestemmelse af rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid kan rekvireres via afdelingen Tuberkulose &amp; Mykobakterier, Statens Serum Institut. Det kan være relevant ved mistanke om nedsat absorption eller ved compliance problemer.  

 

I enkelte situationer kan supplerende behandling med glukokortikoid komme på tale. Behandlingsregimet ved tuberkuløs meningitis inkluderer prednisolon 1 mg/kg i de første uger. Et studie fra Vietnam med mere end 500 patienter over 14 år har bekræftet, at dexamethason nedsætter mortaliteten ved tuberkuløs meningitis (777). Steroid anbefales i de første ugers behandling af tuberkuløs pericarditis for at undgå constrictio cordis.  

"Anden-linje lægemidler"

Ved resistens eller pga. bivirkninger kan det være nødvendigt at erstatte et eller flere af standardstofferne med "anden-linje" lægemidler. Fluorquinolonet moxifloxacin hører til disse stoffer. 

 

Rifabutin kan vælges til tuberkulosebehandling, hvis der er interaktionsproblemer med andre CYP3A4-inducerende stoffer fx HIV-midler tilhørende proteasehæmmergruppen. Rifabutin er ofte uegnet, hvis problemet er rifampicinresistens, da der i mere end 70% af tilfældene er krydsresistens mellem rifampicin og rifabutin. 

 

Bedaquilin, et diarylquinolin, er markedsført med indikationen MDR/XDR-tuberkulose, og para-aminosalicylsyre (PAS) er registreret til samme indikation.  

Delaminid (Deltyba) og Pretomanid (Dovprela)er godkendt af EMA, men ikke markedsført i Danmark. Disse præparater kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek.  

 

WHO har i den seneste guideline (3039) vedrørende behandling af resistent TB prioriteret moxifloxacin, bedaquilin og linezolid som essentielle i sammensætningen af et regime til behandling af MDR-TB. Clofazimin er også anbefalet af WHO som et kerne anden-linje stof. Der er lang erfaring med stoffet i behandlingen af lepra, og det tolereres vanligvis godt. Clofazimin (Lamprene) er ikke markedsført i DK, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. Endelig er Cycloserine og Terizidone opgraderet i rækken af anden-linje stofferne: det drejer som ældre præparater, som ikke er markedsført i Europa og kræver derfor udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen

 

Amikacin (Amikacin "Biklin" fra Bristol-Myers Squibb) har veldokumenteret virkning, men skal gives intravenøst eller intramuskulært. Amikacin kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek. 

Aminoglycosider er i de seneste WHO -guidelines nedprioriteret i forhold til linezolid og bedaquilin (3039)

Behandling af latent tuberkulose

Behandling af latent inficerede kan komme på tale hos børn og unge, som har været udsat for tuberkulosesmitte, og som er Mantoux-positive eller reagerer positivt i interferon-gamma-release assays (IGRA) (fx Quantiferon®, Cellestis, T-spot.TB, Oxford Immunotech). Hvis der ikke er tegn på aktiv sygdom, kan behandling med isoniazid 300 mg samt pyridoxin 20 mg daglig i 6 måneder eller rifampicin 600 mg i 4 måneder eller en kombination af rifampicin og isoniazid/pyridoxin i 3 måneder anvendes (3039).  

 

CDC (Center for Disease Control) anbefaler nu et 12-dosis regime bestående af rifapentin og højdosis isoniazid, som skal administreres én gang ugentlig i 12 uger (4493). Rifapentin er registreret i Europa, og kan rekvireres med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen

 

Behandling af latent infektion tilbydes Mantoux- eller IGRA-positive voksne, der skal organtransplanteres eller i behandling med TNF-hæmmende midler. Både IGRA og Mantoux-testen kan være falsk negative.  

Behandling af andre mykobakterier

Valg af behandling afhænger af den isolerede bakterieart. 

 

Et regime, der består af azithromycin (250-500 mg 1 gang dagligt) eller clarithromycin (500 mg 2 gange daglig), ethambutol (1.200 mg 1 gang daglig) og rifampicin (600 mg 1 gang daglig) eller rifabutin (300 mg 1 gang daglig), vil være effektivt over for M. avium og M. intracellulare samt en del andre langsomt-voksende NTM. Der er ringe overensstemmelse mellem in vitro-resistensprofil og klinisk virkning. Kun resistensudvikling over for makrolider: clarithromycin og azithromycin menes at have klinisk relevans. Typisk vælges en 12-måneders behandlingsvarighed efter konvertering til dyrkningsnegativitet.  

BCG-infektion

Vaccination med den levende, svækkede "Calmette vaccine", Bacillus Calmette Guérin (BCG). BCG anses for særdeles sikker og administreres i mange lande til nyfødte. I sjældne tilfælde kan der efter vaccination opstå en behandlingskrævende lokal absces. Behandling af carcinoma in situ forandringer i blæren med BCG-installation kan ligeledes medføre infektion enten regionalt i glandler, som lokale abscesser, spondylit eller som dissemineret infektion. Betydende infektion med den ellers lavpatogene vaccinestamme BCG bør føre til overvejelser vedrørende den vaccineredes immunstatus. Behandling af BCG-infektion består af rifampicin og isoniazid i 6 måneder suppleret med etambutol i de første 2 måneder. M. bovis, herunder også BCG er naturligt resistent over for pyrazinamid.  

Børn

Børn tåler generelt tuberkulosebehandling godt. Data viser, at der ikke er fare for, at ethambutol i en døgndosis på 20 mg/kg (15-25 mg/kg) legemsvægt giver opticus neuritis hos børn, som behandles med stoffet i 2 måneder, og derfor anbefales ethambutol i den initiale kombinationsbehandling til alle børn uanset alder (1682).  

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Generelt anbefales klinisk og paraklinisk monitorering af behandlingsbivirkningerne kvalme, abdominalsmerter samt lever- og nyrefunktionsmarkørblodprøver. 

Bedaquilin og pyrazinamid er kontraindicerede ved stærkt nedsat leverfunktion. 

 

Paraaminosalicylsyre og myambutol er kontradindicerede ved stærkt nedsat nyrefunktion. 

 

Alle andre tuberkulostatika kan anvendes ved nedsat lever og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat nyre- eller leverfunktion.  

Gravide og ammende

Af hensyn til såvel den gravide som fosteret er tuberkulose en absolut behandlingsindikation. 

Rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid kan alle anvendes til ammende kvinder. 

Referencer

5512. WHO. Treatment of drug-susceptible tuberculosis: rapid communication. www.who.int. 2021; , https://www.who.int/publications/i/item/9789240028678 (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

5116. Daley CL, Laccarino JM, Lange C et al. Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline: Executive Summary. Clin Infect Dis. 2020; , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628747/ (Lokaliseret 4. marts 2022)

 

5515. WHO. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. www.who.int. 2020; , https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048 (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

1681. Dansk Lungemedicinsk Selskab. Tuberkulosebekæmpelse i Danmark. Et nationalt tuberkuloseprogram. Sundhedsstyrelsen. 2018; , https://www.ssi.dk/-/media/arkiv/indhold/dk-dansk/sygdomsleksikon/tb-guideline_dk_2018.pdf?la=da (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

3574. Wiysonge CS, Ntsekhe M, Thabane L et al. Interventions for treating tuberculous pericarditis. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 13:9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28902412 (Lokaliseret 22. februar 2022)

 

5514. WHO. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care. www.who.int. 2017; , https://www.who.int/publications/i/item/9789241550000 (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

4493. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment Regimens for Latent TB Infection (LTBI). CDC. 2016; , https://www.cdc.gov/tb/topic/treatment/ltbi.htm (Lokaliseret 3. marts 2022)

 

5513. Kameshwar Prasad, Mamta B Singh, Hannah Ryan. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4(4), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27121755/ (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

3039. WHO. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. The End TB Strategy. 2015; , http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/136471/1/9789241548908_eng.pdf?ua=1&ua=1) (Lokaliseret 18. februar 2022)

 

1682. WHO. Tuberculosis (TB): Ethambutol efficacy and toxicity. Ref.nr. WHO/HTM/TB. 2006; :365, https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/69366/WHO_HTM_TB_2006.365_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y (Lokaliseret 9. marts 2022)

 

777. Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 2004; 351(17):1741-51, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15496623/ (Lokaliseret 7. december 2021)