Pulmonal hypertension

Revideret: 02.11.2021

Pulmonal hypertension (forhøjet blodtryk i lungekredsløbet) kan optræde som en selvstændig sygdomsenhed eller associeret til andre tilstande som især venstresidig eller medfødt hjertesygdom, kroniske lungesygdomme eller bindevævssygdomme. Pulmonal hypertension (PH) defineres som en forhøjelse af middel pulmonalarterietrykket (mPAP) ≥ 25 mmHg i hvile, målt ved højresidig hjertekateterisation. Af prognostiske årsager er grænsen for mPAP ved det seneste PH verdenssymposium i 2019 blevet reduceret fra 25 til 20 mmHg (4538). Denne definition er ikke implementeret i nuværende internationale PH guidelines.  

 

Hæmodynamisk inddeles PH i præ-kapillær PH og post-kapillær PH baseret på måling af pulmonalarterie-indkilingstrykket (PAWP). Indkilingstrykket måles med trykkatetret i en distal arterie pulmonalis gren, og anvendes som et mål for trykket i venstre atrium. Et normalt pulmonalarterie-indkilingstryk (PAWP ≤ 15 mmHg) karakteriserer præ-kapillær PH, mens et forhøjet PAWP (> 15 mmHg) angiver post-kapillær PH. Lungekarmodstanden (PVR) har enheden Wood Units (WU = mmHg/l∙min sv.t. SI-enhed: dyn∙s∙cm−5) og beregnes som den transpulmonale gradient (TPG: mPAP-PAWP) divideret med cardiac output (CO). PVR er normalt 1-2 Wood Units. 

 

Prækapillær PH i gruppe 1, Pulmonal arteriel hypertension (se under Inddeling) er således karakteriseret ved mPAP ≥ 25 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg og desuden PVR ≥ 3 Wood Units. Den medicinske behandling retter sig efter præ- og post-kapillær PH.  

Inddeling

Klinisk inddeles PH i 5 grupper på baggrund af den kliniske præsentation, patologiske fund, hæmodynamiske karakteristika og behandlingsmuligheder.  

 

Simplificeret klinisk klassifikation af PH i 5 grupper, modificeret efter Simonneau et al (4538)

  1. Pulmonal arteriel hypertension (PAH)
  2. PH ved venstresidig hjertesygdom
  3. PH ved lungesygdom
  4. Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)
  5. PH med uklar og/eller multifaktoriel mekanisme.

 

Pulmonal arteriel hypertension, gruppe 1, kan behandles med specifik PAH-terapi (se Behandlingsvejledning). Ved gruppe 2, 3 og 5 er behandlingen primært rettet mod grundsygdommen. Ved CTEPH, gruppe 4, er den foretrukne behandling kirurgisk - i form af pulmonal endarterektomi. Inoperable patienter eller patienter med persisterende PH efter kirurgisk pulmonal endarterektomi kan tilbydes ballon pulmonal angioplastik (BPA) og/eller riociguat (5519)

 

PH ses hos alle aldersgrupper, og forekomsten er stigende ikke mindst i lande med stigende aldersfordeling. Prævalensen er aktuelt 125/million. Incidensen af PAH er 2-8/million/år og prævalensen 7-26/million (5520). PAH diagnosticeres nu hyppigt hos ældre over 65 år, som ofte har comorbiditeter, mens arvelig PAH (HPAH) ses dobbelt så hyppigt hos kvinder under 50 år. Incidensen af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension, CTEPH, er 2-6/million/år og prævalensen 19-37/million.  

Symptomer

Symptomerne ved PH er uspecifikke og omfatter anstrengelsesudløst dyspnø, træthed og nedsat fysisk funktionsevne. Senere optræder angina, anstrengelsesrelaterede besvimelser og højresidig hjerteinsufficiens med forøget abdominalomfang og ødemer. Diagnosen stilles ofte sent i sygdomsforløbet, og PH bør specielt overvejes ved nedsat funktion efter akut lungeemboli, ved arvelig disposition, bindevævssygdomme, portal hypertension og medfødte hjertesygdomme. 

 

Overlevelse 

Overlevelsen ved pulmonal hypertension er afhængig af typen (1-5), The World Health Organization funktionsklasse (WHO-FC) I-IV og højre ventrikels funktion. Overlevelsen ved PAH er forbedret med moderne behandling, men tilstanden er fortsat alvorlig med 1, 3 og 5 års overlevelse på 90 %, 75 % og 65 % for gruppe 1 PAH. 

Behandlingsvejledning

Behandling af pulmonal hypertension er en specialistopgave, og patienter med mistanke om pulmonal hypertension, bør henvises til PH-centre i henhold til retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab (2652)

En korrekt diagnose og klassifikation af PH er afgørende for behandlingsmulighederne, og i den diagnostiske proces er højresidig hjertekateterisation obligatorisk. 

 

Farmakologisk behandling
Uspecifik farmakologisk behandling af PH omfatter AK-behandling, diuretika og desuden ilt.  

PAH (gruppe 1) kan behandles specifikt med calciumantagonister (ved positiv vasoreaktivitetstest), og ved modulering af følgende tre signalveje: 

  1. NO-signalvej (fosfodiesterase-5 (PDE-5)-hæmmere, guanylatcyclase stimulatorer)
  2. Endothelin-signalvej (endothelinreceptor-antagonister (ET-blokker))
  3. Prostanoid-signalvej (IP-receptor agonister og prostanoider), se tabel 1.

 

Den nuværende behandling bremser sygdomsprogressionen, men 5-års-overlevelsen er kun 60 %. Et fase 2-studie med sotatercept (ikke markedsført i Danmark), der genopretter balancen mellem vækst-fremmende og hæmmende pathways i lungekar, reducerer PVR hos PAH-patienter i baggrundsbehandling (5521)

 

Tabel 1. Specifikke PAH-farmaka 

Specifikke
PAH farmaka
 

Fosfodiesterase-5 (PDE-5)-hæmmere,  

guanylatcyclase stimulatorer  

Endothelinreceptor-antagonister  

Prostanoider og IP-receptor agonister  

 

Sildenafil 

Tadalafil 

Riociguat 

Bosentan 

Macitentan 

Ambrisentan 

Epoprostenol 

Iloprost 

Treprostinil 

Selexipag 

 

 

 

Som hovedregeI behandles PAH-patienter i WHO-FC II-III med PDE-5 hæmmere, ET-blokkere, guanylatcyclase stimulatorer eller IP-receptor agonister, mens prostanoider primært er led i behandlingen af patienter i WHO-FC IV. Der er ikke evidens for at behandle patienter med PAH uden symptomer (WHO-FC I). 

 

Sædvanligvis indledes behandling af PAH med monoterapi efterfulgt af hurtig supplerende PAH-middel med en anden virkningsmekanisme. Nyere data har vist supplerende effekt af kombination med 2- eller 3-stofbehandling. Mange PAH-patienter er således i behandling med 2 eller 3 stoffer med forskellige virkningsmekanismer. For mere specifikke retningslinjer henvises til behandlingsvejledning fra Medicinrådet (1073), den Nationale Kardiologiske Behandlingsvejledning (2652), og ESC/ERS guidelines (2874). Her er angivet evidensniveauer for monoterapi, sekventiel kombinationsterapi og initial kombinationsterapi.  

 

Behandlingsstrategien vil dog altid være tilpasset den enkelte patient og afhængig af bl.a. symptomer, funktionsklasse, hæmodynamik, sygdomsprogression, subtypen af PAH, interaktioner og tidligere tolerabilitet overfor PAH-farmaka.  

Forholdsregler ved nedsat lever - eller nyrefunktion

Behandling med endothelin-receptorantagonister kræver månedlig måling af leverenzymer på grund af risiko for levertoksicitet, specielt for bosentan og i mindre grad for ambrisentan og macitentan. Behandlingen startes ikke ved forhøjede levertransaminaser (ASAT/ALAT > 3 gange øvre normalgrænse) og seponeres senest ved ASAT/ALAT > 8 gange øvre normalgrænse. For øvrige specifikke PAH-lægemidler kan nedsat lever- eller nyrefunktion medføre reduceret dosis eller evt. seponering, se de enkelte lægemidler.  

Behandlingsmål

Behandlingseffekten af hvert PAH-lægemiddel vurderes ved en kombination af symptomer, hæmodynamik og fysisk funktionskapacitet. Der tilstræbes: 

  • WHO-funktionsklasse I, II
  • 6-minutters gangdistance på > 440 meter
  • højre atriums størrelse < 18 cm2 bedømt ekkokardiografisk eller ved MR-scanning
  • Normalisering af højre ventrikel funktion ved højresidig hjertekateterisation (højre atrietryk < 8 mmHg, og cardiac index > 2,5 l/min/m2
  • Normalisering af NT-proBNP niveau.

 

Kirurgisk behandling 

Ved svigt af farmakologisk behandling vurderes patienter med PAH med henblik på lungetransplantation. Lungetransplantation skal overvejes ved manglende klinisk respons på kombinationsbehandling under hensyn til forventet tid på venteliste. 5-års overlevelsen efter lungetransplantation er 60 %.  


Ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) vurderes patienten i WHO FC II-IV med henblik på pulmonal endarterektomi. De fleste patienter med CTEPH kan tilbydes kirurgi, og behandlingen har effekt på pulmonal hæmodynamik, symptomer og overlevelse. Den perioperative mortalitet er < 5 %. Patienter med CTEPH, som er inoperable eller har persisterende PH efter operation, kan behandles medicinsk med riociguat og/eller ballon pulmonal angioplastik (BPA) som anført ovenfor.  

 

Graviditet 

Graviditet er forbundet med en betydelig dødelighed i PAH-patienter. Resultaterne ved graviditet synes imidlertid forbedrede ved optimeret PAH-behandling og især ved vasoreaktiv PAH. Præliminære undersøgelser skal imidlertid bekræftes i større patientgrupper, før den generelle anbefaling med at undgå graviditet hos alle patienter med PAH kan ændres.  

Referencer

2652. Carlsen J, Mellemkjær S. National Behandlingsvejledning (NBV): 13. Pulmonal hypertension. Dansk Cardiologisk Selskab. 2021; , https://nbv.cardio.dk/pah (Lokaliseret 2. november 2021)

 

5521. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021; 384(13):2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789009/ (Lokaliseret 2. november 2021)

 

5519. Stavros V Konstantinides, Guy Meyer, Cecilia Becattini et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020; 41(4):543-603, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504429/ (Lokaliseret 2. november 2021)

 

4538. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019; 53(1), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30545968 (Lokaliseret 1. juli 2019)

 

2874. Galie N, Humbert M, Vachery JL et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016; 37 (1):67-119, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26320113 (Lokaliseret 13. maj 2016)

 

5520. Marius M Hoeper, Marc Humbert, Rogerio Souza et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med. 2016; 4(4):306-22, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975810/ (Lokaliseret 2. november 2021)

 

1073. Dansk Selskab for Apopleksi. Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi og TCI. 2013; , http://www.dsfa.dk/wp-content/uploads/REFERENCEPROGRAMFINAL20131.pdf (Lokaliseret 6. juni 2016)