Behandlingen afhænger af hvilke symptomer, der er dominerende. 

Søvnighed: Ved overvejende søvnanfald ved narkolepsi eller idiopatisk hypersomni anvendes et centralstimulerende lægemiddel. Til behandling af søvnighed (excessive daytime sleepiness (EDS)) er methylphenidat eller modafinil førstevalgspræparater. Dosis er for methylphenidat 20-60 mg dgl. og for modafinil 100-400 mg dgl. Sekundær behandling er pitolisant (Wakix) i dosis 4,5-36 mg dgl. eller solriamfetol (Sunosi) i doser på 75-150 mg. Solriamtetol er også indregistreret til patienter med behandlet obstruktiv søvnapnø og restsøvnighed/træthed i doser på 37,5-150 mg. 

Katapleksi: Hvis katapleksi er mest fremtrædende, anvendes lægemidler indenfor grupperne SNRI, SSRI, TCA og i sværere tilfælde natriumoxybat. 

Ved katapleksi vælges typisk primært venlafaxin (37,5-150 (højst 300) mg dgl.), alternativt imipramin (20-75 mg dgl.) eller clomipramin (10-75 (150) mg dgl.). Citalopram (10-20 mg dgl.) eller andet SSRI-præparat kan også bruges. Evidensen for disse behandlinger er primært erfaringsbasered, der er lav evidens. 

Natriumoxybat (se CNS-deprimerende midler) er indiceret ved ellers intraktabel narkolepsi med katapleksi eller hvor anden antikataplektisk behandling er utilstrækkelig eller forbundet med uacceptable bivirkninger. Dosis af natriumoxybat er 2,25-9 g dgl. 

Pitolisant (Wakix) har også en hvis antikatapletisk effekt ved narkolepsi med katapleksi. Dosis er 4,5-36 mg daglig. 

Katapleksi og søvnighed: De nævnte lægemidler kan kombineres til behandling af de forskellige symptomer (katapleksi, søvnighed).  

Monitorering: Behandlingen skal følges ved jævnlige kliniske kontroller. Det anbefales at disse udføres ved søvnlaboratorier med ekspertise i behandling af narkolepsi.  

Methylphenidat anvendes almindeligvis som førstevalgspræparat ved narkolepsi. 

Denne rekommandation hviler på svag evidens for methylphenidat, mens der foreligger kontrollerede undersøgelser, som understøtter anvendelse af modafinil. 

Pitolisant og solriamfetol kan anvendes til narkolepsi. Solriamtetol er yderligere indregistreret til resttræthed ved obstruktiv søvnapnø.