Vitamin K-antagonister

B01AA

Revideret: 10.04.2017

Dannelse af biologisk funktionsdygtige former af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X samt de antikoagulerende faktorer protein C og S kræver medvirken af vitamin K, som ved processen omdannes til vitamin K-epoxid. 

  

Vitamin K regenereres under medvirken af en reduktase. Denne reduktase hæmmes af coumariner og derivater heraf. Vitamin K-antagonister (VKA) medfører således ikke en direkte hæmning af vitamin K, men hæmning af regenerationen af dette. Virkningen af endog meget store doser VKA kan derfor altid modvirkes ved indgift af få milligram vitamin K. 

Anvendelsesområder

Manifest tromboembolisk sygdom  

Fx dyb venetrombose, lungeemboli, cerebral tromboembolisk sygdom og perifer arteriel tromboemboli. Ved disse sygdomme kan fibrinolysebehandling eller tromboembolektomi være indiceret som primær behandling. Antikoagulantia gives efterfølgende for at modvirke vækst af resttromber og reokklusion. Hvis fibrinolysebehandling eller tromboembolektomi ikke findes indiceret, kan gives lavmolekylært heparin og VKA som primær antitrombotisk behandling. 


Høj risiko for tromboembolisk sygdom  

Fx ved paroksystisk, persisterende eller permanent atrieflimren, mekaniske hjerteklapproteser, karproteser, kongenit mangel på antitrombin, protein C eller S og tidligere tromboembolisk sygdom. 

Behandlingsvejledning

Ved indledning af behandlingen ønsker man hurtigst muligt dels at få INR (International Normaliseret Ratio) i terapeutisk niveau, dels at få et godt skøn over vedligeholdelsesdosis. Sidstnævnte opnås hurtigst ved at indlede behandlingen med forventet vedligeholdelsesdosis. Hvis vedligeholdelsesdosis til en patient er kendt fra tidligere behandling, kan behandlingen indledes med det dobbelte af denne dosis de første 1-2 døgn. Vedligeholdelsesdosis for voksne for warfarin er gennemsnitligt 5 mg dgl., men kan variere fra 1 mg til 20 mg dgl., og for phenprocoumon 3 mg dgl. med variation fra 0,5 mg til 10 mg dgl. 

Behandlingen monitoreres med måling af INR. Ændringer i INR afspejler i starten af behandlingen kun det hurtige fald i faktor VII og giver således et falsk indtryk af den antitrombotiske effekt af behandlingen. Hvis behandling med VKA indledes med samtidig heparinbehandling, bør heparin gives i mindst 5 døgn, og indtil VKA-behandlingen har været i terapeutisk niveau i mindst 2 døgn, da patienten ellers er dårligt beskyttet mod tromboemboliske komplikationer. 

 

Ved de fleste indikationer for VKA-behandling stiles efter et INR-niveau på 2,0-3,0. Mere detaljerede rekommandationer fremgår af tabel 1.

Tabel 1: Behandling med vitamin K-antagonister (VKA). 

Indikationer, rekommanderede INR-intervaller og varighed. 

 

Venøs tromboembolisk sygdom (VTE) INR: 2,0-3,0  

 

Varighed  

Kirurgi-/traumeprovokeret VTE med lav recidivrisiko* 

6-12 uger 

Idiopatisk, isoleret dyb crusvenetrombose med lav recidivrisiko* 

6-12 uger 

Anden idiopatisk VTE med lav recidivrisiko* 

3-6 mdr. 

VTE med moderat øget recidivrisiko* 

6 mdr. 

VTE med høj recidivrisiko* 

> 6 mdr.-varigt 

* Recidivrisiko: 

Lav recidivrisiko: Fravær af efterfølgende nævnte risikofaktorer.  

Moderat øget recidivrisiko: Tilstedeværelse af en enkelt biokemisk lavrisikofaktor (heterozygot faktor V Leiden mutation eller protrombin G20210A mutation, høj faktor VIII, anticardiolipin antistoffer, hyperhomocysteinæmi) eller mangelfuld venøs rekanalisering uden tilstedeværelse af posttrombotisk syndrom.  

Moderat til høj recidivrisiko: Kroniske inflammatoriske tarmsygdomme, kronisk obstruktiv lungesygdom og graviditet og puerperium. 

Høj recidivrisiko: Cancer, tilstedeværelse af biokemiske højrisikofaktorer (mangel på antitrombin, protein C eller protein S, homozygot faktor V Leiden eller protrombin G20210A mutation, kombination af kongenit trombofili, lupusantikoagulans, vedvarende forhøjet D-dimer), tidligere idiopatisk VTE med vedvarende kompromitteret venøst afløb fra benene eller vedvarende større pulmonale perfusionsdefekter. 

 

Atrieflimren/-flagren (AF) INR: 2,0-3,0  

 

Varighed  

AF med varighed > 48 timer. Behandling med VKA i terapeutisk INR-niveau før DC-konvertering eller radiofrekvensablation 

> 3-4 uger 

AF med varighed > 48 timer efter konvertering til sinusrytme. 

Længerevarende behandling (fx 3 mdr. eller længere) bør gives, hvis antikoagulerende behandling er indiceret ved evt. recidiv af AF 

> 4 uger 

(paroxystisk/persisterende eller permanent AF og CHA2DS2-VASc score* ≥ 1). Ved CHA2DS2-VASc score på 0 og hos kvinder, hvor kvindekøn er eneste risikofaktor gives ingen antitrombotisk behandling.  

Varigt 

* CHA2DS2-VASc score er summen af point for følgende risikofaktorer: Congestive heart failure (hjerteinsufficiens) 1 point, Hypertension 1 point, Alder ≥ 75 år 2 point, Diabetes mellitus 1 point, Stroke (apopleksi), TIA eller systemisk emboli 2 point, Vaskulær sygdom 1 point, Alder 65-74 år 1 point, Sex category (kvindeligt køn) 1 point. 

 

Hjerteklapsygdomme  

 

INR  

Der gives VKA efter nedenstående retningslinjer. Behandlingen suppleres med ASA 75 mg dgl., dog ved klap i aortaposition kun ved supplerende risikofaktorer*, medmindre der foreligger acetylsalicylsyreintolerans. 

 

Mekanisk aortaklapprotese, ingen supplerende risikofaktorer*
livslang behandling med VKA 

2,0-3,0 

Mekanisk aortaklapprotese + supplerende risikofaktorer*
livslang behandling med VKA plus acetylsalicylsyre 

2,0-3,0 

Mekanisk aortaklapprotese + supplerende risikofaktorer*
livslang behandling med VKA. Ingen acetylsalicylsyre 

2,5-3,5 

Mekanisk mitralklapprotese
livslang behandling med VKA plus supplerende acetylsalicylsyre 

2,5-3,5 

Mitralstenose med venstre atrium diameter > 60 ml/m2 eller supplerende risikofaktorer* 

2,0-3,0 

* Supplerende risikofaktorer: atrieflimren, tidligere tromboemboliske tilfælde, nedsat venstre ventrikelfunktion (LVEF < 35%), tilstande med hyperkoagulation. 

 

Anden (risiko for) tromboembolisk sygdom  

Der foreligger ikke evidens for, at behandling med VKA bør foretrækkes frem for ASA ved perifer arteriel sygdom eller hjerteinsufficiens, medmindre der samtidig foreligger én eller flere af ovennævnte indikationer.
Vedrørende sjældne indikationer for behandling med VKA, herunder svær hjerteinsufficiens og betydelig reduceret venstre ventrikelfunktion, henvises til speciallitteratur. 


Vedligeholdelsesdosis for børn ved INR 2,0-3,0 er ved anvendelse af warfarin gennemsnitlig: 

  • < 1 år: 0,31 mg/kg,
  • 1-5 år: 0,16 mg/kg,
  • 6-10 år: 0,13 mg/kg,
  • 11-18 år: 0,08 mg/kg.

Præparatvalg

Warfarin er den foretrukne vitamin K-antagonist, da det på grund af kortere halveringstid giver mulighed for hurtigere at ændre INR-niveau i forbindelse med invasive procedurer, og fordi der foreligger den største videnskabelige dokumentation for dette stof. 

Forsigtighedsregler

Øget koagulationsaktivitet 

De vitamin K-afhængige faktorer i plasma metaboliseres med forskellig hastighed (halveringstider: 6-72 timer). Da de antikoagulerende faktorer C og S har kortere halveringstid end visse af koagulationsfaktorerne, kan man de første døgn efter indledning af VKA-behandling påvise øget koagulationsaktivitet, og man bør derfor ved mistanke om kongenit mangel på protein C eller S og ved manifest tromboembolisk sygdom altid give heparin ved indledning af VKA-behandling, da der ellers kan opstå tromboser, ofte i form af hudnekroser, eller ske en forværring af bestående tromboembolisk sygdom. 

 

Samtidig behandling med trombocythæmmende midler 

Forsigtighed tilrådes ved samtidig behandling med trombocythæmmende midler, idet risikoen for blødningskomplikationer herved øges væsentligt. Højere doser af ASA bør undgås, da risikoen for gastro-intestinal blødning herved øges. 

 

AKS 

Hos patienter med akut koronart syndrom, hvor der er indikation for behandling med en ADP-receptorhæmmer og ASA og samtidig indikation for VKA-behandling, anbefales det at afkorte anvendelsen af trombocythæmmende midler afhængig af patientens blødningsrisiko, tromboembolirisko samt typen af anvendt stent ved eventuel perkutan interventionel behandling - se Dansk Cardiologisk Selskab: National kardiologisk behandlingsvejledning

 

Hovedtraumer 

VKA-behandling medfører en betydeligt øget risiko for alvorlige følgevirkninger af hovedtraumer både i form af intrakranielle skader og død. Sundhedsstyrelsen anbefaler, at behandlere er opmærksomme på dette. Se endvidere Fokus på hovedtraumer hos patienter i behandling med blodfortyndende medicin 

 

Information til patienten 

Patienten bør ved indledning af behandlingen udstyres med et identitetskort, hvoraf det fremgår, at patienten er i VKA-behandling, og man bør samtidig informere patienten om, at dette kort skal fremvises ved kontakt til læge eller tandlæge under behandlingen, specielt hvis kirurgisk behandling eller anden medicinsk behandling påtænkes. 

 

Ved indledning af VKA-behandling bør patienten have grundig mundtlig og skriftlig information om de mange faktorer, der kan påvirke forløbet af behandlingen. Det drejer sig dels om helbredsmæssige faktorer, kostens sammensætning og interaktion med lægemidler og naturmedicin. Tabel 2 giver en oversigt over disse faktorer. Patienten frarådes varierende indtagelse af større mængder fødemidler med højt indhold af vitamin K, specielt kål, da dette kan medføre, at behandlingen er vanskelig at kontrollere. Nøjere kostregler kan specielt hos vegetarer være påkrævet, idet den daglige indtagelse af vitamin K ikke bør overstige 250 mikrogram. Fødevarer med moderat til højt indhold af vitamin K fremgår af tabel 3.

Tabel 2: Forskellige faktorer, som kan påvirke INR

 

Helbredsmæssige faktorer  

 

INR  

Feber 

↑ 

Fysisk hyperaktivitet 

↑ 

Hjerteinsufficiens 

↑ 

Lever-/galdevejssygdom 

↑ 

Nedsat fødeindtagelse 

↑ 

Diarré 

↑ 

Forhøjet stofskifte 

↑ 

Nedsat stofskifte 

↓ 

 

Fødevarer og kosttilskud  

Alkohol (> 3 genstande dgl.) 

↑ 

Avocado 

↓ 

Danshen (Salvia miltiorrhiza) 

↑ 

Fiskeolie 

↑ 

Fødevarer med højt indhold af vitamin K (se tabel 3) 

↓ 

Ginseng 

↓ 

Grapefrugt 

↑ 

Mango 

↑ 

Perikon 

↓ 

Sushi indeholdende tang 

↓ 

Tranebærsaft 

↑ 

Urtete 

↑ 

Vitamin C i store doser 

↓ 

Vitamin E i store doser 

↑ 

 

Tabel 3: Fødevarer med moderat til højt indhold af 

vitamin K (> 100 mikrogram/100 g)

 

Fødevarer med > 100 mikrogram vitamin K pr. 100 g fødevare  

 

mikrogram/100 g  

 

 

100-250 mikrogram pr. 100 g fødevare  

Forårsløg 

207 

Icebergsalat 

112 

Julesalat 

231 

Kalvelever 

104 

Rødkål 

149 

Salatblade, hovedsalat 

130 

Sojabønner, tørrede 

190 

Sojamel 

200 

Spidskål 

170 

> 250 mikrogram pr. 100 g fødevare  

Broccoli 

260 

Grønkål 

250 

Kikærter, tørrede 

264 

Persille 

790 

Purløg 

310 

Rosenkål 

250 

Sojaolie 

540 

Spinat 

340 

Tang (purple seaweed) 

1385 


Operation og andre invasive procedurer hos patienter i VKA-behandling 

Ved operationer og andre invasive procedurer må man afveje risikoen for tromboemboliske komplikationer ved reduktion af INR mod risikoen for blødning ved terapeutisk INR. Risikoen for blødningskomplikationer ved invasive procedurer for patienter i VKA-behandling afhænger af INR og evt. tilstedeværelse af blødningstendens af anden årsag, fx behandling med trombocythæmmende midler eller langvarig steroidbehandling. Hvis der ikke er klinisk blødningstendens, vil risikoen for blødningskomplikationer ikke være mærkbart øget ved INR ≤ 1,5. Ved neuraxial blokade kræves INR ≤ 1,5. Ved INR 1,5-2,0 er der let øget blødningstendens, men operation vil normalt kunne gennemføres uden betydende blødning. 

Tabel 4 viser en oversigt over blødningsrisikoen ved forskellige indgreb samt acceptinterval for INR og varighed af pause med warfarin under forudsætning af, at INR er i terapeutisk niveau ved pausens begyndelse. 

 

Tabel 4: Blødningsrisiko ved forskellige indgreb 

Lav risiko  

Intermediær risiko  

Høj risiko  

Kataraktoperation 

Mindre mundkirurgiske indgreb 

Tandekstraktion 

Kutan kirurgi 

Pacemakerimplantation 

Ledpunktur 

Knæalloplastik i generel anæstesi 

Håndkirurgi 

TUR-P ved laserablation 

Transrektal prostatabiopsi 

Knoglemarvsbiopsi/aspiration 

Endoskopiske lavrisikoprocedurer (2774) 

Indgreb, hvor risikoen hverken er lav eller høj, fx: 

Angiografi 

Laparoskopisk kirurgi 

Åben colonkirurgi 

 

Neuraksial blokade 

Neurokirurgi 

Leverbiopsi og andre dybe biopsier med kanyle ≥1,2 mm 

Bronskopi og transbronkial biopsi 

Operation i rigt vaskuleret eller inflammeret væv 

Reoperation 

Endoskopiske højrisikoprocedurer (2774) 

Åben rectumkirurgi 

Målværdi for INR: 2,5 

Acceptniveau for INR: ≤ 3,0 

Warfarinpause: 0-1 dag 

Målværdi for INR: 2,0 

Acceptniveau for INR: ≤ 2,5 

Warfarinpause: 2-3 dage 

Målværdi for INR: < 1,5 

Acceptniveau for INR: < 1,5 

Warfarinpause: 3-5 dage 

 

INR falder langsomst hos patienter, som får lav warfarindosis. Hos patienter, der får < 2,5 mg warfarin dagligt, og patienter, som får phenprocoumon, kan man vælge enten at holde længere pause (5-7 dage) eller undlade pause og give tabl. menadion 5-10 mg 36 timer præoperativt. 

 

Postoperativt genoptages VKA i vedligeholdelsesdosis, så snart patienten kan indtage tabletter. Der gives lavmolekylært heparin i høj profylaksedosis (4.000-5000 IE dgl.) fra 6-12 timer postoperativt, og indtil INR er i terapeutisk niveau. 

 

Hos patienter med mekanisk hjerteklapprotese eller anden høj tromboserisiko gives fra ca. 2. postoperative døgn, og indtil INR er i niveau, terapeutisk dosis af lavmolekylært heparin fordelt på 2 daglige subkutane injektioner. Stigning til terapeutisk dosis af lavmolekylært heparin bør først ske, når man har sikret sig god postoperativ hæmostase (se Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase: PRAB-rapporten. Rapport vedr. perioperativ regulering af antitrombotisk behandling). 


Ved akut operation kan VKA-behandling neutraliseres hurtigt ved indgift af frisk frosset plasma eller faktorkoncentrat som nævnt under forgiftning. 

Patientsikkerhed

Antikoagulantia er ofte involverede i utilsigtede medicineringshændelser bl.a. på grund af: 

  • Manglende vurdering af risikopatienter
  • Udebleven kontrol af blodets størkningsevne (INR)
  • Interaktioner med andre lægemidler, patienten aktuelt behandles med
  • Behandling omkring operationer / bridging
  • Glemt reordination efter pausering
  • Forvekslinger af styrker/mg og antal
  • Ændringer i behandlingsregime
  • Mangelfuld overlevering af ændringer til primærsektor
  • Manglende dobbeltkontrol ved administration

 

Under de enkelte præparater findes et patientsikkerhedsfelt med korte beskrivelser af de mest almindelige alvorlige fejl. 

 

Ønsker du yderligere information, kan du læse mere om: 

Bivirkninger

Blødningskomplikationer er den almindeligste bivirkning. Alvorlige blødningskomplikationer forekommer over dobbelt så hyppigt ved behandlingsniveau svarende til INR på 4 (ca. 5/100 patientår) som ved INR på 3.

Interaktioner

Et stort antal lægemidler øger eller hæmmer virkningen af VKA. De fleste interaktionsundersøgelser vedrører warfarin, som er den hyppigst anvendte og bedst undersøgte VKA, men interaktionerne må, hvis ikke andet er vist, antages også at gælde for phenprocoumon, der ligesom warfarin er et coumarinderivat.  

 

  • For flere H2-receptorantagonister og paracetamol, som stereospecifikt hæmmer metabolismen af dextrowarfarin, er det dog vist, at disse ikke interagerer med phenprocoumon.
  • Ved ordination af lægemidler, hvor interaktionsforholdene ikke er kendte, bør INR kontrolleres hyppigt for at sikre, at patienten forbliver i terapeutisk niveau.

 

Visse lægemidler har markant interaktion, som kan nødvendiggøre, at VKA under behandlingen erstattes af et andet antikoagulant middel, fx lavmolekylært heparin. Eksempler herpå er: 

  • dicloxacillin og rifampicin, som kan medføre udtalt VKA-resistens
  • svampemidler af typen azol-derivater, der selv ved topisk brug kan give stærkt øget VKA-følsomhed.

Se endvidere interaktionsdatabasen.dk.  

Graviditet

VKA passerer placenta og medfører derved risiko for misdannelser og blødninger i fosteret. Misdannelser i form af chondrodysplasia punctata (saddelnæse og andre bruskmisdannelser) ses hos ca. 10% af fostre, hvor moderen har været i VKA-behandling i 6.-12. gestationsuge. Sjældnere misdannelser i 1. trimester omfatter nervus opticusatrofi, katarakt, mental retardering og flektionskontrakturer. Ved behandling senere i graviditeten kan der i sjældne tilfælde ses neurologiske forstyrrelser, som antages at være sekundære til føtale blødningskomplikationer.  

 

Når antikoagulationsbehandling findes påkrævet hos gravide, anvendes lavmolekylært heparin i hele behandlingsforløbet (anbefales ved venøs tromboembolisk sygdom), eller der gives lav-molekylært heparin før 12. og efter 36. gestationsuge og VKA-behandling i den mellemliggende periode (anbefales til patienter med hjerteklapproteser). Behandlingen må anses for at være en specialistopgave. 

Amning

Phenprocoumon bør ikke anvendes under amning på grund af risiko for blødningstendens hos det ammede barn. Warfarin er ikke kontraindiceret under amning, da udskillelsen i mælken er så ringe, at koagulationsfaktorerne hos barnet ikke påvirkes.  

Farmakokinetik

  • Warfarin og phenprocoumon absorberes normalt fuldstændigt efter oral indgift.
  • 99% bindes til plasmaproteiner.
  • Maksimal antikoagulant virkning indtræder 36-72 timer efter indgift af warfarin og 48-72 timer efter indgift af phenprocoumon.
  • Ved normal leverfunktion er plasmahalveringstiden for warfarin 1-2 døgn og for phenprocoumon 6-8 døgn.
  • Ca. 1% udskilles uomdannet gennem nyrerne, resten metaboliseres i leveren.
  • Ved ændring af vedligeholdelsesdosis af warfarin og phenprocoumon kan den fulde effekt heraf derfor først vurderes efter henholdsvis 1 og 4 uger.

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 25 stk.   7,29
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 100 stk.   1,50
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 25 stk.   6,60
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 100 stk.   1,98
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 25 stk.   4,08
Phenprocoumon Marcoumar®
Parallelimport
tabletter  3 mg 100 stk.   1,48
Warfarin Marevan
Takeda Pharma
tabletter  2,5 mg 100 stk   4,25
Warfarin Marevan
Takeda Pharma
tabletter  2,5 mg 100 stk.   4,25
Warfarin Warfarin "Orion"
Orion Pharma
tabletter  2,5 mg 100 stk.   3,54

Referencer

826. Dansk Cardiologisk Selskab. National Behandlingsvejledning (NBV). 2016; , http://nbv.cardio.dk/ (Lokaliseret 7. juli 2016)
 
1189. AHA/ACC. Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. 2014; , http://circ.ahajournals.org/content/129/23/2440 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
1373. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005; 165(10):1095-106, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15911722 (Lokaliseret 12. maj 2016)
 
1663. European Society of Cardiology. ESC Clinical Practice Guidelines: Atrial Fibrillation (Management of) 2010 and Focused Update. 2012; , http://www.escardio.org/Guidelines-&-Education/Clinical-Practice-Guidelines/Atrial-Fibrillation-Management-of-2010-and-Focused-Update-2012 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
1869. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2):326-50, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315266 (Lokaliseret 12. maj 2016)
 
1870. Dansk Cardiologisk Selskab, Dansk Selskab for Apopleksi, Dansk Thoraxkirurgisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Biokemi, Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme "Trombokardiologi". 2012; 3, http://www.cardio.dk/docman/doc_download/121-dcs-rapport-vedr-trombokardiologi-2012 (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
2774. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling. Retningslinjer 2016. 2016; 3. udgave, http://www.dsth.dk/pdf/PRAB_2016_WEB.pdf (Lokaliseret 14. juni 2017)
 
 
 
Gå til toppen af siden...