Knoglemorfogene proteiner
M05BC
Knoglemorfogene proteiner kaldes bone morphogenetic proteins (BMP’s) i international og dansk litteratur. De er signalmolekyler, der stimulerer knogledannelse, og kan anvendes til at stimulere og accelerere knoglehelingen ved åbne tibiafrakturer, ved større knogledefekter på tibia, ved deser af columna thoracolumbalis og ved tibia-pseudartroser (level I-evidens). I Danmark anvendes
- dibotermin alfa, som er rekombinant human BMP-2 (rhBMP-2)
- eptotermin alfa, som er rekombinant human BMP-7 (rhBMP-7/OP-1). Ikke markedsført i Danmark p.t.
Anvendelsesområder

Evidensen for behandling med BMP hviler på få randomiserede studier, som er sammenfattet nedenfor, samt mere end 10 års klinisk brug.
- Det hidtil største randomiserede studie med 450 patienter viste, at rhBMP-2 er sikkert at anvende ved åbne tibiafrakturer, som stabiliseres med reamet eller ureamet marvsøm, og fører til hurtigere heling og færre komplikationer end uden vækstfaktor (1873).
- Et randomiseret studie med 227 åbne tibiafrakturer behandlet med reamet marvsøm viste ingen effekt af rhBMP-2-implantation på helingstid eller komplikationsrate (1874).
- En metaanalyse af 8 randomiserede studier inddragende 1.113 patienter undersøgte effekt af BMP på heling af akutte tibiafrakturer og tibia non-unions (3377) . BMP syntes at give hurtigere heling ved akutte frakturer, mens BMP gav tilsvarende resultater som autolog knoglegraft ved behandling af tibial non-union.
Den kliniske evidens for brug af BMP bygger således på få studier med et samlet lavt antal patienter. Studierne er af ældre dato, og der er ikke tilkommet nye randomiserede studier i de seneste år. Det synes fornuftigt, at BMP ikke anvendes rutinemæssigt ved behandling af åbne frakturer i Danmark.
- I et randomiseret studie med 131 anteriore 1. niveau-deser af columna lumbalis med cage fyldt med allograft anvendtes i den ene gruppe rhBMP-2 til stimulering af knogleheling og autolog knogle høstet fra crista iliaca i den anden. Der fandtes radiologisk bedre heling, kortere operationstid og færre smerter i BMP-gruppen.
- En metaanalyse af kliniske studier, som undersøgte effekten af autograft og BMP ved posterolateral dese af columna lumbalis, påviste bedre radiologisk heling , bedre funktionelt behandlingsresultat og færre re-operationer ved brug af rhBMP-2 (men ikke rhBMP-7) i forhold til autograft (5197).
Brug af BMP i forbindelse med spondylodesekirurgi i columna udviste initielt en stærk stigning i den seneste 10 års periode. Initiale randomiserede studier viste øget helingsrate og bedre funktionelt behandlingsresultat ved brug af BMP. Efterfølgende er der dog udført kritisk gennemgang af undersøgelserne, som bekræfter øget helingsrate, men ikke bedre funktionelt behandlingsresultat (2857).
Nyere studier fokuserer på effekt af BMP på helingsrater ved deformitetskirurgi, hvor der kan påvises signifikant bedre helingsrater og dermed færre reoperationer (2858).
I et randomiseret multicenterstudie på 113 patienter, hvor rhBMP-7 blev sammenlignet med autograft, fandtes, at rhBMP-7 ikke var lige så effektivt som autograft til at opnå heling ved ét-nivaeu posterolateral dese af columna lumbalis (3378).
Der er således ikke evidens for rutinemæssig brug af BMP ved spondylodeser på få niveauer. Der synes at være nogle holdepunkter for, at brug ved større deformitetskirurgi, hvor opnåelse af knogleindheling kan være problematisk, kan være indiceret hos den selekterede patient.
BMP bør ikke anvendes ved spondylodese i cervikal columna, ved posterior lumbar interbody fusion (PLIF) eller ved transforaminal lumbar interbody fusion (TLIF) pga. høj hyppighed af ektopisk knogledannelse i spinalkanalen, hvilket medfører øget hyppighed af neurologiske komplikationer og livstruende halsødem ved anvendelse cervikalt.
Der er ikke evidens for, at BMP blandet med autograft er mere effektivt end BMP eller autograft alene. Der er ikke evidens for, at BMP blandet med allograft kan erstatte behandling med knogle autograft ved knogledefekter efter åbne tibiafrakturer initialt behandlet med marvsøm (4609).
Internationalt førende kirurger, der behandler kongenit tibia pseudartrose, anbefaler off-label brug af recombinant BMP-2 som adjuverende behandling (level IV evidens) (5583). Da kongenit tibia pseudartrose er en meget sjælden lidelse, har det vist sig praktisk umuligt at gennemføre randomiserede studier, som kan afdække effekten af BMP-2 ved denne behandling (5584).
Behandlingsvejledning

BMP-2 blandes med sterilt vand og fordeles på en collagensvamp som lægges oven på knoglen.
Der er rapporteret case-serier med anvendelse af BMP ved rygdeformitetskirurgi hos børn, ingen har dog langtidsopfølgning i forhold til cancerrisiko. Der er ikke større erfaring ved behandling af børn. Der er ingen erfaring ved behandling af gravide eller ammende. Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med maligne knoglesygdomme.
Forsigtighedsregler

Der anvendes bovint kollagen som carrier i præparatet, og pga. risiko for udvikling af antistoffer må der udvises forsigtighed ved gentagne applikationer ved reoperation. Det er uvist om dette har klinisk betydning.
Bivirkninger

Der kan optræde rødme, ødem og erytem samt sivning fra operationsområdet efter anvendelse af BMP. Applikation af BMP tæt ved perifere nerver kan forårsage perifer neuropati (1873).
Ved behandling med højdosis rhBMP-2 (InductOs®) er der fundet øget risiko for udvikling af forskellige typer cancer. Incidensraten for cancer var 7 gange større for patienter behandlet med 40 mg Inductos® i forhold til autolog knoglegraft hos patienter behandlet med posterolateral dese af lumbalcolumna.
Et stort databasestudie har ikke påvist øget risiko for udvikling af cancer hos patienter, som modtog rhBMP-2 (ukendt dosis) i forbindelse med dese af lumbalcolumna (4612).
Farmakodynamik

Der er isoleret mere end 15 forskellige BMP’s som tilhører Transforming Growth Factor beta (TGF-β)-superfamilien. Fælles er, at de bindes til mesenkymale stamceller, præ-osteoblaster, osteoblaster samt osteoklaster og stimulerer de umodne celler til differentiering mod knogledannende cellelinjer og knogledannelse. Det nydannede knoglevæv er mekanisk og radiografisk sammenligneligt med normalt knoglevæv, og der dannes cortex og marvelementer. De bedst undersøgte er BMP-2 og BMP-7, og der er ikke betydende forskelle på virkningsmekanisme.
Farmakokinetik

Farmakokinetiske egenskaber er undersøgt dyreeksperimentelt. Efter implantation udvaskes 90 % i løbet af den første time. De resterende 10 % bindes til target-cellerne og metaboliseres efter førsteordenskinetik med en halveringstid på ca. 24 timer.
Præparater

Indholdsstof | Navn og firma | Dispform og styrke | Pakning | Pris enh. | Pris DDD |
---|---|---|---|---|---|
Dibotermin alfa | InductOs® Medtronic
|
pulver, solvens og matrix t. matrix til implantation 1,5 mg/ml | 12 mg | 2.464,92 |
Referencer

5583. Shannon CE, Huser AJ, Paley D. Cross-Union Surgery for Congenital Pseudarthrosis of the Tibia. Children (Basel). 2021; 8(7):547, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34202921/ (Lokaliseret 13. januar 2022)
5584. Rios JJ, Richards BS, Stevenson DA et al. Are Some Randomized Clinical Trials Impossible?. J Pediatr Orthop. 2021; 41(1), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32852366/ (Lokaliseret 13. januar 2022)
5197. Shichao Liu, Yinqing Wang, Zeyan Liang et al. Comparative Clinical Effectiveness and Safety of Bone Morphogenetic Protein Versus Autologous Iliac Crest Bone Graft in Lumbar Fusion: A Meta-analysis and Systematic Review. Spine. 2020; 45(12):E729-41, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31923133/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
4609. Major Extremity Trauma Research Consortium (METRC). A Randomized Controlled Trial Comparing rhBMP-2/ACS vs. Autograft for the Treatment of Tibia Fractures with Critical Size Defects. J Orthop Trauma. 2019, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31022069 (Lokaliseret 3. marts 2022)
2858. Paul JC, Lonner BS, Vira S et al. Use of Recombinant Bone Morphogenetic Protein Is Associated With Reduced Risk of Reoperation After Spine Fusion for Adult Spinal Deformity. Spine. 2016; 41(1):15-21, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26335682 (Lokaliseret 4. maj 2023)
3378. Delawi D, Jacobs W, van Susante JL et al. OP-1 Compared with Iliac Crest Autograft in Instrumented Posterolateral Fusion: A Randomized, Multicenter Non-Inferiority Trial. J Bone Joint Surg Am. 2016; 98(6):441-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26984911 (Lokaliseret 22. februar 2022)
4612. Beachler DC, Yanik EL, Martin BI et al. Bone Morphogenetic Protein Use and Cancer Risk Among Patients Undergoing Lumbar Arthrodesis: A Case-Cohort Study Using the SEER-Medicare Database. J Bone Joint Surg Am. 2016; 98(13):1064-72, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27385679 (Lokaliseret 3. marts 2022)
2857. Kannan A, Dodwad SN, Hsu WK. Biologics in spine arthrodesis. J Spinal Disord Tech. 2015; 28(5):163-70, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978141 (Lokaliseret 4. maj 2023)
3377. Dai J, Li L, Jiang C et al. Bone Morphogenetic Protein for the Healing of Tibial Fracture: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2015, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26509264 (Lokaliseret 22. februar 2022)
2507. Kelly MP, Savage JW, Bentzen SM et al. Cancer risk from bone morphogenetic protein exposure in spinal arthrodesis. J Bone Joint Surg Am. 2014; 96:1417-22, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25187579 (Lokaliseret 27. april 2023)
2226. Carragee EJ, Chu G, Rohatgi R et al. Cancer risk after use of recombinant bone morphogenetic protein-2 for spinal arthrodesis. J Bone Joint Surg Am. 2013; 95:1537-45, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24005193 (Lokaliseret 26. april 2023)
1874. Aro HT, Govender S, Patel AD et al. Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2: A Randomized Trial in Open Tibial Fractures Treated with Reamed Nail Fixation. J Bone Joint Surg Am. 2011; 93:801-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21454742 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1878. Papastokidis C, Kontakis G, Bhandari M ety al. Efficacy og autologous iliac crest bone graft and bone morphogenetic proteins for fusion of lumbar spine: a meta-analysis of the results. Spine. 2008; 33:680-92, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18758349 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1876. Jones AL, Bucholz RW, Bosse MJ et al. Recombinant human BMP-2 and allograft compared with autogenous bone graft for reconstruction of diaphyseal tiba fracture with cortikal defects. A randomized , controlled trial. J Bone Joint Surg Am. 2006; 88:1431-41, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818967 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1877. Burkus JK, Sandhu HS, Gornet MF et al. Use of rhBMP-2 in combination with structural cortical allografts: clinical and radiographic outcomes in anterior lumbar spinal surgery. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87(6):1205-12, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930528 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1873. Govender S, Csimma C, Genant HK et al. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 for treatment of open tibial fractures: a prospective, controlled, randomized study of four hundred and fifty patients. J Bone Joint Surg Am. 2002; 84:2123-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12473698 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1875. Friedlaender GE, Perry CR, Cole JD et al. Osteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions. J Bone Joint Surg Am. 2001; 83:151-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11314793 (Lokaliseret 7. februar 2022)
