Ved antibiotisk behandling forekommer toksiske, allergiske og biologiske bivirkninger. 

De toksiske og de allergiske bivirkninger vil blive omtalt under de enkelte præparater, bortset fra drug fever, som er fælles for alle præparater og af speciel betydning ved behandling med antibiotika.  

Drug fever

Er allergisk betinget og skyldes en type III-reaktion (immunkompleks-reaktion). 

Alle antibiotika kan give drug fever, men den ses hyppigst i tilslutning til behandling med penicilliner, cefalosporiner, sulfonamider og aminoglykosider. 

Drug fever viser sig oftest 5-10 dage henne i behandlingen. Feber kan være det eneste symptom, men ofte forekommer der ledsmerter og efterhånden nyre- og leverpåvirkning samt interstitiel pneumonitis. 

Af og til ses tillige hududslæt, som oftest er makulopapuløst, men kan være urtikarielt. Symptomerne tydes ofte som infektionssymptomer og medfører dosisøgning, skift af antibiotika samt overflødige og belastende undersøgelser. Hvis diagnosen ikke bliver stillet, vil feberen recidivere omgående ved fornyet anvendelse af udløsende eller hermed beslægtede præparater. 

Drug fever bør mistænkes, hvis der under en i øvrigt vellykket behandling optræder sekundær temperaturstigning med upåvirket almentilstand uden ledsagende leukocytose og ofte med relativ bradykardi. Eosinofili forekommer ofte, men er ikke noget konstant fund.
Drug fever optræder med en hyppighed på 1-3 % af de behandlinger, som varer mere end én uge. Ved persisterende eller tilbagevendende feber trods en ellers tilsyneladende velindiceret behandling bør det overvejes at seponere alle antibiotika eller skifte til et andet præparat og benytte lejligheden til at bloddyrke patienten og lede efter hidtil upåagtede infektionsfoci. Hvis patienten får flere antibiotika, bør stofferne, hvis tilstanden tillader det, seponeres et ad gangen for at fastslå, hvilket af stofferne der har udløst tilstanden. Ved drug fever vil patienten blive afebril 1-3 døgn efter seponeringen. 

De biologiske bivirkninger, som omhandler resistens, omtales i Følsomhedsbestemmelse og resistens (antibiotika til systemisk brug). 

Påvirkning af tarmfloraen er størst ved anvendelsen af bredspektrede stoffer som tetracycliner, makrolider, clindamycin og quinoloner. Brugen af sådanne antibiotika selekterer bl.a. for Clostridioides difficile, der formentlig forekommer som en del af den normale flora, blot i meget ringe mængde. 

I de senere år har der i Danmark været øget forekomst af hospitalserhvervede C. difficile infektioner, se Oversigt over mikroorganismer. C. difficile producerer potente enterotoksiner, og det giver afhængigt af den producerede toksinmængde anledning til sygdomsbilleder, der varierer fra let enteritis med diarré til fulminant forløbende pseudomembranøs enterocolitis. C. difficile-infektioner behandles ved seponering af antibiotika og oral indgift af metronidazol eller vancomycin. Tilstanden kan være akut livstruende og kræve kirurgi og højere dosering/kombinationsbehandling. 

Rekurrente tilfælde med tilbagefald af diarré er hyppige, og succesfuld blivende helbredelse er vanskelig ved multiple tilbagefald. Her kan man overveje Fækal Mikrobiotisk Transplantation (FMT), som er indhældning af tarmflora fra raske personer via sonde i colon eller via nasogastro-duodenal sonde.