J
Infektionssygdomme, systemiske midler
Invasiv aspergillose
Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer, der spænder fra et akut angio-invasivt forløb, der især ses hos neutropene patienter til mere kroniske, ikke-akutte sygdomsbilleder, fx kronisk pulmonal aspergillose hos patienter med præ-eksisterende lungesygdom (1914) .
Hyppigheden af invasiv aspergillose og kronisk pulmonal aspergillose, er estimeret til henholdvis ca 4.4 og 3.1 per 100.000. Andelen af patienter med komorbiditet er høj, og mortaliteten er ca. 40 %.
Aspergillus fumigatus er langt den hyppigste art og almindeligvis følsom over for azoler med effekt over for aspergillus som voriconazol, isavuconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende hyppighed af erhvervet resistens mod et eller flere azoler, bl.a. på grund af azolforbrug i landbruget og i tekstiler (1602) (4710).
Andre risikogrupper for invasiv aspergillose er:
- Svær influenza pneumoni. Observationsstudier indikerer, at op til 15 % af patienter indlagt på intensiv afdeling med svær influenza udvikler invasiv aspergillose. I disse studier var mediantiden fra indlæggelse på intensiv afdeling til diagnose af invasiv aspergillose 3 dage. Aspergillus tracheobronchitis kan være vanskelig at diagnosticere, idet hovedmanifestationerne er tracheal og bronkial fortykkelse, hvorfor visualisering ved bronkoskopi er nødvendig (5107).
- Kronisk obstruktiv lungesygdom: Ved ødelagt lungearkitektur og længerevarende steroidbehandling ses øget risiko for kronisk invasiv aspergillose.
- Svær COVID-19 infektion medfører betydelig risiko for COVID-19-associeret pulmonal aspergillose (CAPA). I observationsstudier er hyppigheden af CAPA stærkt varierende (op til 30 %), men overordnet ca. 15 %. Risikofaktorer er ud over behov for intensiv terapi især alder, immunsuppression herunder længevarende kortikosteroid-behandling og tocalizumab (5488) (5489).
De kroniske infektioner optræder hyppigst hos patienter med underliggende lungesygdom, langvarig steroidbehandling eller alkoholmisbrug. De diagnosticeres ofte sent.
Ved mistanke om invasiv aspergillose er de væsentligste undersøgelser: HRCT af thorax, mikroskopi og dyrkning (inkl. resistensbestemmelse) af bronko-alveolær-lavage-væske (BAL-væske). Da mikroskopi og dyrkning ikke har optimal sensitivitet, anbefales undersøgelse af Aspergillus galaktomannan, der er et polysaccharid cellevægsbestanddel i Aspergillus i BAL-væske (diagnostisk værdi afhængig af cut-off værdi, sensitivitet 87-92 %, specificitet 89-95 %) (2269) (2270) eller serum (varierende diagnostisk værdi afhængig af patientgruppe, sensitivitet 25-85 %, specificitet: 80-95 %) (3660) (5115). PCR-undersøgelse for Aspergillus i BAL-væske er også værdifuld.
Det er helt afgørende at sikre dyrkningspåvisning af species med resistensbestemmelse på grund af stigende azolresistens og et stigende antal af andre aspergillus arter end A. fumigatus.
Behandlingsvejledning
Serumkoncentrationen bør ved målrettet behandling monitoreres 1-2 gange ugentligt, indtil relevant niveau og steady state er nået, samt ved ændring af forhold, der kan have indflydelse på serumniveauet.
Ved dokumenteret eller formodet invasiv aspergillose er førstevalg voriconazol eller isavuconazol (582) (3118).
Voriconazol metaboliseres med varierende hastighed, betinget af genetisk polymorfisme, hvorfor serum-voriconazol bør monitoreres.
Den anbefalede serum dal-koncentration for voriconazol er 1-5.5 µg/ml (5109). Visse Aspergillus-arter har intrinsic azol- eller amphotericin B-resistens, og da der i omkring 5 % af A. fumigatus isolater ses erhvervet resistens, bør resistens-bestemmelse foretages.
Isavuconazol er fundet non-inferiørt sammenlignet med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose. Isavuconazol kan også serum-monitoreres, anbefalet serum-dal koncentration er 2,0-5,0 mg/l.
I randomiserede kliniske undersøgelser har lipidformulering af amphotericin B og caspofungin vist sig at have mindst samme behandlingseffekt som konventionel amphotericin B med signifikant færre bivirkninger. Det skal dog bemærkes, at caspofungins virkning over for aspergillus kun er fungistatisk, og at gennembrudsinfektion under pågående behandling er observeret.
Behandling med lipidformulering af amphotericin B er nødvendigt ved azol-resistens, amphotericin B-resistens er sjælden.
Amphotericin B er udtalt nyretoksisk og medfører ofte hypokaliæmi, hvorfor GFR og kalium bør monitoreres tæt.
Alternativerne ved voriconazol eller isavuconazol intolerans, utilstrækkelig voriconazol plasmakoncentration eller utilstrækkelig effekt er lipidformulering af amphotericin B eller posaconazol (1918) (1919) (1920) (5113) (5114).
Ved utilstrækkelig effekt, specielt hvor resistens ikke kan udelukkes, kan det være hensigtsmæssigt at skifte stofklasse.
Der findes ingen evidens for, at kombinationsbehandling med to forskellige stofklasser er bedre end monoterapi. Selv ved en succesfuld medicinsk behandling er det hovedreglen, at CT-forandringerne progredierer de første uger af behandlingen (evt. som følge af immun-rekonstituering), og dette er derfor ikke i sig selv udtryk for refraktær infektion (923).
Itraconazol kan anvendes til oral konsoliderende behandling. Itraconazol optages dog ret varierende fra tarmen, bl.a afhængigt af samtidig måltidsindgift, og bør derfor forbeholdes mindre alvorlige tilfælde af aspergillosis eller som konsoliderende behandling.
Doseringsforslag ved konsoliderende behandling af aspergillose med itraconazol:
Voksne. 200-400 mg 2 gange daglig, evt. forudgået af loading dosis på 300 mg 2 gange 1.dag. Den anbefalede serum dal-koncentration for itraconazol er > 1 µg/ml.
Behandlingsvarigheden er afhængig af karakteren og forløbet af underliggende sygdom og infektionens sværhedsgrad, men regnes i måneder snarere end uger. Det anbefales at foretage regelmæssige serumkoncentrationsbestemmelser med henblik på optimal styring af behandlingen, da voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed, og itraconazol og posaconazol absorberes i varierende grad.
Behandlingen bør fortsættes, indtil komplet resolution og underliggende reversibel immuninkompetence er reverteret. Ved fornyet immunsuppression (fx gentagen kemoterapi) bør sekundær profylakse overvejes.
Empirisk behandling
Da diagnostik af invasiv aspergillose er vanskelig, kan behandling af risikopatienter uden dokumenteret infektion være relevant. Førstevalgsbehandling vil i disse tilfælde være voriconazol eller isavuconazol eller lipid-formulering af amphotericin B. Ved sandsynlig invasiv aspergillose-/skimmelsvamp-infektion trods adækvat azol-profylakse vil første valg være lipid-formulering af amphotericin B.
Profylakse
Posaconazol er førstevalg, alternativt voriconazol eller itraconazol (1921) (1922).
Præparatvalg
Inden for systemisk antimykotisk behandling findes en behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver.
Referencer
5488. Philipp Koehler, Matteo Bassetti, Arunaloke Chakrabarti et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis. 2021; 21(6):149-62, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33333012/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5489. Juergen Prattes, Philipp Koehler, Martin Hoenigl et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis: regional variation in incidence and diagnostic challenges. Intensive Care Med. 2021; , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34468820/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5113. Warris A, Lehrnbecher T, Roilides E et al. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clin Microbiol Infect. 2019; 25:1096-113, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31158517/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
5107. Schauwvlieghe A, Rijnders B, Verwijs R et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018; 6:782-92, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30076119/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
5114. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018; 24, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
3118. Maertens JA, Raad Il, Marr KA et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016; 387:760-9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26684607 (Lokaliseret 18. februar 2022)
3652. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62(4), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679628 (Lokaliseret 22. februar 2022)
3659. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Up-date by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63(4):1-60, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27365388 (Lokaliseret 22. februar 2022)
4710. Jensen RH, Hagen F, Astvad KM et al. Azole-resistant Aspergillus fumigatus in Denmark: a laboratory-based study on resistance mechanisms and genotypes. Clin Microbiol Infect. 2016; 22(6), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=PMID%3A+27091095 (Lokaliseret 3. marts 2022)
5115. Lamoth F. Galactomannan and 1,3-β-d-Glucan Testing for the Diagnosis of Invasive Aspergillosis. J Fungi. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5753135/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
2270. Heng SC, Morrissey O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 11. februar 2022)
3660. Leeflang MM, Debets-Ossenkopp YJ, Wane J et al. Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 30(12), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26716951 (Lokaliseret 22. februar 2022)
3661. Heno SC, Morrissev O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: a systematic review an metaanalysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 22. februar 2022)
5109. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother. 2014; 69:1162-76, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379304/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
2269. Zou M, Tang L, Zhao S et al. Systematic review and meta-analysis of detecting galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosing invasive aspergillosis. PLoS One. 2012; 7(8), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22905261 (Lokaliseret 11. februar 2022)
1914. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev. 2011; 20:156-74, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21881144 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1922. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant. 2011; 46:709-18, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661235 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1602. Mortensen KL, Mellado E, Lass-Flörl C et al. Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(11):4545-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20805399/ (Lokaliseret 15. december 2021)
1918. Hiemenz JW, Raad II, Maertens JA et al. Efficacy of caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis compared to standard therapy in a historical cohort. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29:1387-94, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20703506 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1919. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis. 2007; 44:1289-97, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443465 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1920. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis. 2007; 44:2-12, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143808 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1921. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007; 356:348-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251531 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1071. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(4):1570-2, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16569888/ (Lokaliseret 10. december 2021)
582. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347(6):408-15, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12167683/ (Lokaliseret 7. december 2021)
923. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol. 2001; 19(1):253-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11134220/ (Lokaliseret 10. december 2021)
