J
Infektionssygdomme, systemiske midler
Invasiv aspergillose
Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer, der spænder fra et akut angio-invasivt forløb, der især ses hos neutropene patienter til mere kroniske, ikke-akutte sygdomsbilleder, fx kronisk pulmonal aspergillose hos patienter med præ-eksisterende lungesygdom (1914) .
Hyppigheden af invasiv aspergillose og kronisk pulmonal aspergillose, er estimeret til henholdvis ca 4.4 og 3.1 per 100.000. Andelen af patienter med komorbiditet er høj, og mortaliteten er ca. 40 %.
Aspergillus fumigatus er langt den hyppigste art og almindeligvis følsom over for azoler, som voriconazol, isavuconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende hyppighed af erhvervet resistens mod et eller flere azoler, bl.a. på grund af azolforbrug i landbruget og i tekstiler (1602) (4710).
Andre risikogrupper for invasiv aspergillose er:
- Svær influenza pneumoni eller COVID-19 pneumoni. Observationsstudier indikerer, at op til 15 % af patienter indlagt på intensiv afdeling med svær influenza eller COVID-19 udvikler invasiv aspergillose. I disse studier var mediantiden fra indlæggelse på intensiv afdeling til diagnose af invasiv aspergillose 3 dage. Aspergillus tracheobronchitis kan være vanskelig at diagnosticere, idet hovedmanifestationerne er tracheal og bronkial fortykkelse, hvorfor visualisering ved bronkoskopi er nødvendig (5107).
- Kronisk obstruktiv lungesygdom: Ved ødelagt lungearkitektur og længerevarende steroidbehandling ses øget risiko for kronisk invasiv aspergillose.
- Svær COVID-19 infektion medfører betydelig risiko for COVID-19-associeret pulmonal aspergillose (CAPA). I observationsstudier er hyppigheden af CAPA stærkt varierende (op til 30 %), men overordnet ca. 15 %. Risikofaktorer er ud over behov for intensiv terapi især alder, immunsuppression herunder længevarende kortikosteroid-behandling og tocalizumab (5488) (5489).
De kroniske infektioner optræder hyppigst hos patienter med underliggende lungesygdom, langvarig steroidbehandling eller alkoholmisbrug. De diagnosticeres ofte sent.
Ved mistanke om invasiv aspergillose er de væsentligste undersøgelser: HRCT af thorax, mikroskopi og dyrkning (inkl. resistensbestemmelse) af bronko-alveolær-lavage-væske (BAL-væske). Da mikroskopi og dyrkning ikke har optimal sensitivitet, anbefales samtidig undersøgelse af Aspergillus galactomannan, der er et polysaccharid cellevægsbestanddel i Aspergillus i BAL-væske (diagnostisk værdi afhængig af cut-off værdi, sensitivitet 87-92 %, specificitet 89-95 %) (2269) (2270) eller serum (varierende diagnostisk værdi afhængig af patientgruppe, sensitivitet 25-85 %, specificitet: 80-95 %) (3660) (5115). PCR-undersøgelse for Aspergillus i BAL-væske er også værdifuld.
Det er helt afgørende at sikre dyrkningspåvisning af species med resistensbestemmelse på grund af stigende azolresistens og et stigende antal af andre aspergillus arter end A. fumigatus.
Behandlingsvejledning
Serumkoncentrationen bør ved målrettet behandling monitoreres 1-2 gange ugentligt, indtil relevant niveau og steady state er nået, herefter ca. hver 14. dag (da niveauet kan ændre sig under længerevarende behandling), samt ved ændring af forhold, der kan have indflydelse på serumniveauet.
Relevant for voriconazol pga. variabel metabolisme, og for itraconazol og posaconazol mikstur pga. variabel GI optagelse. Serum koncentrationsmålinger er ikke rutinemæssigt anbefalet for isavuconazol, men anbefales foretaget som minimum ved mistanke om behandlingssvigt eller toxicitet.
Ved dokumenteret eller formodet invasiv aspergillose er førstevalg voriconazol. Posaconazol og isavuconazol er alternativer (582). I sammenligning med voriconazol er disse individuelt fundet non-inferiøre til behandling af invasiv aspergillose. Voriconazol er dog fortsat 1.valg, bl.a fordi posaconazol ikke har sufficient CNS penetrans og da erfaring med voriconazol, som primær behandling er mere ekstensiv.
Metabolismen af voriconazol, posaconazol, isavuconazol og itraconazol varierer. For at opnå optimale terapeutisk serum niveau justeres dosis ud fra anbefalede mål serum intervaller.
Visse Aspergillus-arter har intrinsic azol- eller amphotericin B-resistens, og da der i omkring 5 % af A. fumigatus isolater ses erhvervet resistens, bør resistens-bestemmelse foretages.
I randomiserede kliniske undersøgelser har lipidformulering af amphotericin B og caspofungin vist sig at have mindst samme behandlingseffekt som konventionel amphotericin B med signifikant færre bivirkninger. Det skal bemærkes, at caspofungins virkning over for aspergillus kun er fungistatisk, og at gennembrudsinfektion under pågående behandling er observeret. Caspofungin er det eneste echinocandin godkendt til behandling af aspergillus.
Behandling med lipidformulering af amphotericin B er førstevalg ved azol-resistens, amphotericin B-resistens er sjælden.
Amphotericin B er udtalt nyretoksisk og medfører ofte hypokaliæmi, hvorfor GFR og kalium bør monitoreres tæt.
Ved utilstrækkelig effekt, specielt hvor resistens ikke kan udelukkes, kan det være hensigtsmæssigt at skifte stofklasse.
Der findes ingen evidens for, at kombinationsbehandling med to forskellige stofklasser er bedre end monoterapi. Selv ved en succesfuld medicinsk behandling er det hovedreglen, at CT-forandringerne progredierer de første uger af behandlingen (evt. som følge af immun-rekonstituering), og dette er derfor ikke i sig selv udtryk for refraktær infektion (923).
Itraconazol kan anvendes til oral konsoliderende behandling. Itraconazol optages dog ret varierende fra tarmen, bl.a afhængigt af samtidig måltidsindgift, og bør derfor forbeholdes mindre alvorlige tilfælde af aspergillosis eller som konsoliderende behandling.
Doseringsforslag ved konsoliderende behandling af aspergillose med itraconazol:
Voksne. 200-400 mg 2 gange daglig, evt. forudgået af loading dosis på 300 mg 2 gange 1.dag.
Behandlingsvarigheden er afhængig af karakteren og forløbet af underliggende sygdom og infektionens sværhedsgrad, men regnes i måneder snarere end uger. Det anbefales at foretage regelmæssige serumkoncentrationsbestemmelser med henblik på optimal styring af behandlingen, da voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed, og itraconazol og posaconazol absorberes i varierende grad.
Behandlingen bør fortsættes, indtil komplet resolution og underliggende reversibel immuninkompetence er reverteret. Ved fornyet immunsuppression (fx gentagen kemoterapi) bør sekundær profylakse overvejes.
Empirisk behandling
Da diagnostik af invasiv aspergillose er vanskelig, kan behandling af risikopatienter uden dokumenteret infektion være relevant. Førstevalgsbehandling (beskrevet ovenfor) vil i disse tilfælde være voriconazol, isavuconazol eller posaconnazol eller lipid-formulering af amphotericin B. Ved sandsynlig invasiv aspergillose-/skimmelsvamp-infektion trods adækvat azol-profylakse vil første valg være lipid-formulering af amphotericin B.
Profylakse
Posaconazol er førstevalg, alternativt voriconazol eller itraconazol (1921) (1922).
Præparatvalg
Inden for systemisk antimykotisk behandling findes en behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver.
Referencer
5488. Philipp Koehler, Matteo Bassetti, Arunaloke Chakrabarti et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis. 2021; 21(6):149-62, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33333012/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5489. Juergen Prattes, Philipp Koehler, Martin Hoenigl et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis: regional variation in incidence and diagnostic challenges. Intensive Care Med. 2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34468820/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5107. Schauwvlieghe A, Rijnders B, Verwijs R et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018; 6:782-92, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30076119/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
3652. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62(4), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679628 (Lokaliseret 22. februar 2022)
3659. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Up-date by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63(4):1-60, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27365388 (Lokaliseret 22. februar 2022)
4710. Jensen RH, Hagen F, Astvad KM et al. Azole-resistant Aspergillus fumigatus in Denmark: a laboratory-based study on resistance mechanisms and genotypes. Clin Microbiol Infect. 2016; 22(6), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=PMID%3A+27091095 (Lokaliseret 3. marts 2022)
5115. Lamoth F. Galactomannan and 1,3-β-d-Glucan Testing for the Diagnosis of Invasive Aspergillosis. J Fungi. 2016, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5753135/ (Lokaliseret 4. marts 2022)
2270. Heng SC, Morrissey O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 26. april 2023)
3660. Leeflang MM, Debets-Ossenkopp YJ, Wane J et al. Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 30(12), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26716951 (Lokaliseret 22. februar 2022)
3661. Heno SC, Morrissev O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: a systematic review an metaanalysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 22. februar 2022)
2269. Zou M, Tang L, Zhao S et al. Systematic review and meta-analysis of detecting galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosing invasive aspergillosis. PLoS One. 2012; 7(8), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22905261 (Lokaliseret 26. april 2023)
1914. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev. 2011; 20:156-74, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21881144 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1922. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant. 2011; 46:709-18, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661235 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1602. Mortensen KL, Mellado E, Lass-Flörl C et al. Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(11):4545-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20805399/ (Lokaliseret 15. december 2021)
1921. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007; 356:348-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251531 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1071. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(4):1570-2, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16569888/ (Lokaliseret 10. december 2021)
582. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347(6):408-15, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12167683/ (Lokaliseret 7. december 2021)
923. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol. 2001; 19(1):253-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11134220/ (Lokaliseret 10. december 2021)
