Generel information
Relevante links
Kombination af selektivt CFTR-korrigerende stof (corrector) og CFTR-forstærkende stof (potentiator), som tilsammen udgør en gruppe af stoffer, som har CFTR modulerende effekt (modulatorer).
Anvendelsesområder
Cystisk fibrose hos voksne og børn over 6 år, som er homozygote eller heterozygote for F508del-mutation, og som har én af flg. mutationer i Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gen (CFTR-gen):
P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G eller 3849+10kbC→T.
Behandlingen er en specialistopgave og bør forestås af læger med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Gives oftest som del af et kombinationsprogram sammen med ivacaftor tabletter 150 mg.
Behandling af cystisk fibrose.
Dispenseringsform
Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder:
- 50 mg tezacaftor og 75 mg ivacaftor
- 100 mg tezacaftor og 150 mg ivacaftor.
Doseringsforslag
|
Alder |
Morgen (1 tablet) |
Aften (1 tablet) |
|---|---|---|
|
6 til < 12 år, vægt < 30 kg |
50 mg tezacaftor/ |
75 mg ivacaftor |
|
6 til <12 år, vægt ≥ 30 kg |
100 mg tezacaftor/ |
150 mg ivacaftor |
|
Voksne og børn ≥ 12 år |
100 mg tezacaftor/ |
150 mg ivacaftor |
I kombination med moderate CYP3A4-hæmmere.
Hver anden dag doseres om morgenen tezacaftor/ivacaftor og hver anden dag kun ivacaftor:
- Børn 6 til < 12 år og < 30 kg. 50 mg tezacaftor/75 mg ivacaftor hver anden dag og 75 mg ivacaftor hver anden dag.
- Børn 6 til < 12 år og ≥ 30 kg. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor hver anden dag og 150 mg ivacaftor hver anden dag.
- Voksne og børn ≥ 12 år. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor hver anden dag og 150 mg ivacaftor hver anden dag.
- Bemærk: Ingen aftendosering af ivacaftor.
I kombination med potenteCYP3A4-hæmmere (se evt. tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet).
Doseres 2 gange ugentlig om morgenen med 3-4 dages mellemrum:
- Børn 6 til < 12 år og < 30 kg. 50 mg tezacaftor/75 mg ivacaftor.
- Børn 6 til < 12 år og ≥ 30 kg. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor.
- Voksne og børn ≥ 12 år. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor.
- Bemærk: Ingen supplerende dosering af ivacaftor.
Bemærk:
- Morgen og evt. aftendosis tages med ca. 12 timers mellemrum.
- Tages med fedtholdig mad og pancreas enzymer for at bedre optagelsen.
- Tabletterne synkes hele og må ikke tygges, knuses eller deles.
- Glemt dosis: Ved under 6 timer efter det normale doseringstidspunkt tages den glemte dosis snarest muligt, ellers springes den over.
- Patienten skal have CFTR genotypebestemt, før behandlingen startes.
- Ingen erfaring vedr. børn under 6 år.
- Anvendes normalt i kombination med ivacaftor.
Nedsat nyrefunktion
Forsigtighed, ingen eller begrænset erfaring
-
GFR 0-30 ml/min.
Dosisjustering er ikke nødvendig ved let til moderat nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes ved GFR < 30 ml/min.
Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
Nedsat leverfunktion
Moderat nedsat lever funktion (Child-Pugh B)
- Børn 6 til < 12 år og < 30 kg. 50 mg tezacaftor/75 mg ivacaftor dgl. om morgenen.
- Børn 6 til < 12 år og ≥ 30 kg. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor dgl. om morgenen.
- Voksne og børn ≥ 12 år. 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor dgl. om morgenen.
- Bemærk: Ingen supplerende dosering af ivacaftor.
Stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C)
Erfaring savnes, men skønnes behandling alligevel nødvendig, gives i udgangspunktet samme dosering som ved moderat nedsat leverfunktion, men evt. med øget doseringsinterval alt efter respons og tolerabilitet.
Forsigtighedsregler
Leverfunktionsprøver
- Leverfunktionsprøve anbefales før behandlingen, hver 3. måned det første år og derefter årligt. Ved tidligere stigning i levertransaminaser bør hyppigere monitorering overvejes.
- Moderate stigninger i levertransaminaser er almindelige under behandlingen. Ved signifikante stigninger af levertransaminaser (fx ALAT/ASAT > 5 gange øvre normalgrænse eller ALAT/ASAT > 3 samt bilirubin > 2 gange øvre normalgrænse) bør behandlingen afbrydes, og patienten følges tæt til værdierne er normaliserede. Evt. fortsættelse af behandlingen kan derefter overvejes.
Organtransplanterede patienter
Bør undgås ved tidligere organtransplantation, da erfaring savnes.
Risiko for katarakt
Pga. mulig risiko for katarakt bør pædiatriske patienter undersøges oftalmologisk før og efter behandlingsstart.
Bivirkninger
| Systemorganklasse | Potentielt alvorlige bivirkninger | Oftest ikke alvorlige bivirkninger |
| Meget almindelige (> 10 %) | ||
| Mave-tarm-kanalen | Abdominalsmerter | Diarré |
| Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet | Svimmelhed | |
| Infektioner og parasitære sygdomme | Infektion i øvre luftveje | |
| Undersøgelser | Forhøjede levertransaminaser | |
| Nervesystemet | Hovedpine | |
| Luftveje, thorax og mediastinum | Bakterier i sputum, Nasal tilstopning, Nasopharyngitis, Orofaryngeale smerter | |
| Hud og subkutane væv | Hududslæt | |
| Almindelige (1-10 %) | ||
| Øre og labyrint | Tinnitus, Vestibulær sygdom, Øresmerter | Hyperæmi i trommehinden, Øregener |
| Mave-tarm-kanalen | Kvalme | |
| Benigne, maligne og uspecificerede neoplasmer | Knude i brystet | |
| Luftveje, thorax og mediastinum | Faryngalt erytem, Rhinitis, Tilstoppede bihuler | |
| Ikke almindelige (0,1-1 %) | ||
| Det reproduktive system og mammae | Brystinflammation, Gynækomasti | Ubehag i brystvorterne |
- Ovenstående bivirkninger er registreret ved samtidig behandling med ivacaftor og tezacaftor. En række andre bivirkninger (bl.a. ørebivirkninger og hududslæt) er set ved ivacaftor monoterapi, se ivacaftor.
- En række af de registrerede bivirkninger (fx bakterier i sputum) er vanlige sygdomssymptomer.
Interaktioner
CYP3A4: Kombination med induktorer og hæmmere
Ivacaftor og tezacaftor metaboliseres via CYP3A4. Dosisreduktion ved kombination med kraftige CYP3A4-hæmmere (fx itraconazol, posaconazol, voriconazol, clarithromycin) og moderate CYP3A4-hæmmere (fx fluconazol, erythromycin, grapefrugtjuice). Kombination med kraftige inducere af CYP3A4 (fx carbamazepin, phenytoin, rifabutin, rifampicin) bør undgås.
Se endvidere tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
CYP2C9: Kombination med substrater
Ivacaftor hæmmer CYP2C9 og er en svag hæmmer af CYP3A4. Forsigtighed ved kombination med midler, der metaboliseres via CYP2C9 (fx glimepirid, glipizid og visse benzodiazepiner), ligesom kontrol af INR anbefales ved kombination med warfarin.
Se endvidere tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
OATP1B1: Kombination med substrater
Kan hæmme OATP1B1. Forsigtighed ved samtidig brug af substrater for OATP1B1 (fx statiner, enalapril, repaglinid, valsartan).
P-glykoprotein (P-gp): Kombination med substrater
Ivacaftor er en svag hæmmer af P-glykoprotein (P-gp). Forsigtighed ved kombination med P-gp-substrater, der har et smalt terapeutisk indeks (fx ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus).
Graviditet
Baggrund: Der er ikke data som tillader et meningsfyldt risikoestimat.
Amning
Baggrund: Der er ikke data som tillader et meningsfyldt risikoestimat.
Bloddonor
Farmakodynamik
CFTR-proteinet er en anionkanal i cellemembranen, der regulerer cellernes vandbalance i de eksokrine kirtler. Cystisk fibrose skyldes en eller flere genetisk bestemte defekter i CFTR-proteinet - fx ukorrekt foldning og dermed hurtig nedbrydning af proteinet (den hyppigste årsag) eller ændringer i proteinet, som forhindrer normal transport af chlorid gennem kanalen.
Kombinationen tezacaftor/ivacaftor vil øge mængden af CFTR-protein og proteinets funktionalitet hos målgruppen.
Tezacaftor
Selektivt CFTR-korrigerende middel, som faciliterer den cellulære behandling og transport af CFTR. Derved øges mængden af CFTR-protein, der når celleoverfladen, hvorved chlorid-transporten forbedres.
Ivacaftor
Potenserer selektivt CFTR-proteinet og korrigerer den defekte CFTR-kanal hos patienter med en af følgende gating (klasse III)-mutationer i CFTR-genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R. Dermed forøges chlorid-transporten gennem kanalen.
Ivacaftor øger desuden sandsynligheden for åbning af CFTR-kanalen ved R177H-mutation i CFTR-genet.
Farmakokinetik
Ivacaftor
- Absorptionen øges ved samtidig indtagelse af fedtholdigt måltid.
- Steady state efter 3-5 dage.
- Fordelingsvolumen ca. 2,9 l/kg.
- Metaboliseres primært via CYP3A4.
- Plasmahalveringstid ca. 9 timer (i kombination med tezacaftor).
- Udskilles primært med fæces i form af metabolitter.
Tezacaftor
- Steady state efter 8 dage.
- Fordelingsvolumen ca. 3,9 l/kg.
- Metaboliseres primært via CYP3A4 og CYP3A5.
- Plasmahalveringstid ca. 156 timer (i kombination med ivacaftor).
Indholdsstoffer
Hjælpestoffer
Firma
Pakninger, priser, tilskud og udlevering
| Tilskud | Udlevering | Disp.form og styrke | Vnr. | Pakning | Pris | Pris enh. | Pris DDD. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (BEGR) | filmovertrukne tabletter 100+150 mg (kan dosisdisp.) | 396604 |
28 stk. (blister)
|
71.222,75 | 2.543,67 | ||
| (BEGR) | filmovertrukne tabletter 50+75 mg (kan dosisdisp.) | 039310 |
28 stk. (blister)
|
71.222,75 | 2.543,67 |
Foto og identifikation
 Filmovertrukne tabletter 50+75 mg |
| Præg: |
V50
|
| Kærv: | Ingen kærv |
| Farve: | Hvid |
| Mål i mm: | 6,8 x 12,7 |
Filmovertrukne tabletter 100+150 mg |
| Præg: |
V100
|
| Kærv: | Ingen kærv |
| Farve: | Gul |
| Mål i mm: | 8,5 x 15,9 |
Referencer
3920. Trimble A, McKinzie C, Terrell M et al. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding. J Cyst Fibros. 2018; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29866531 (Lokaliseret 24. februar 2022)
