Spravato®

Næsepray, opløsning. 1 næsesprayanordning (2 pust) indeholder 28 mg esketamin (som hydrochlorid). 

Behandlingsrefraktær moderat til svær depression

Der anbefales en indledende induktionsfase på 1-4 uger, hvorefter behandlingen evalueres og derefter en vedligeholdelsesfase ved indikation for fortsat behandling. 

Induktionsfase (uge 1-4) 

Vedligeholdelsesfase (uge 5 og frem) 

Under vedligeholdelsesfasen bør behandlingen regelmæssigt evalueres og dosis justeres til lavest mulige hyppighed. 

Bemærk: 

• Behandling i mindst 6 måneder efter forbedring af symptomerne anbefales. Der findes ingen langtidsstudier af patienter i esketaminbehandling (dvs. over 48 uger). Det vides således ikke, hvor længe man skal fortsætte den regelmæssige behandling og eventuelle langtidsbivirkninger er dårligt undersøgt.
• Medicinrådet har vurderet, at evidensen for effekt ved behandlingsresistent unipolar depression er usikker og anbefaler bl.a. på den baggrund ikke generel anvendelse ved behandlingsresistent depression. Se endvidere ⁽⁵⁶³²⁾.
• Ingen erfaring vedr. behandling af børn og unge under 18 år.
• Studier tyder på begrænset effekt hos patienter over 75 år.
• Der er set større AUC og længere halveringstid hos personer af japansk, kinesisk eller koreansk afstamning.

Korttidsbehandling af akut forværring

• Voksne < 65 år. 84 mg 2 gange om ugen i 4 uger samtidig med oral antidepressiv behandling.
• Dosis kan evt. reduceres til 56 mg 2 gange om ugen alt efter hvordan behandlingen tolereres.

Bemærk: 

• Korttidsbehandlingen skal være en del af et samlet behandlingsforløb, der inkluderer oral antidepressiv behandling. Den orale antidepressive behandling fortsættes efterfølgende efter klinisk vurdering.
• Den hidtil begrænsede evidens for anvendelse ved akut selvmordsrisiko er vurderet af Medicinrådet. Se i øvrigt Medicinrådet anbefaling.
• Ingen erfaring ang. korttidsbehandling hos børn og unge under 18 år samt ældre over 65 år.

Administration

• Til nasal anvendelse ved hjælp af en særlig éngangs næsespray. Hver næsespray indeholder to pust (et til hvert næsebor), der tilsammen indeholder 28 mg esketamin.
• Patienten administrerer selv midlet under overvågning og efter instruktion af en sundhedsperson.
• Ved behov for doser over 28 mg anvendes flere næsesprays. Der skal i så fald gå mindst 5 minutter mellem anvendelse af hver næsespray.
• Bemærk: Man må ikke præaktivere eller på anden måde udløse en næsespray før administration, da noget af dosis derved vil gå tabt.
• Efter administrationen kan ses bl.a. somnolens, perceptionsforstyrrelser og angstanfald samt forbigående blodtryksstigning. Patienten kan desuden få skræmmende "ud-af-kroppen" oplevelser eller andre dissociative symptomer.
  Patienten skal være under overvågning og have monitoreret puls og blodtryk gennem en time eller til tilstanden er stabil.
• Se i øvrigt den medfølgende dokumentation for nærmere beskrivelse af næsesprayanordningen og instruktion i håndteringen.
• Pga. risiko for kvalme og opkastning bør fødeindtag undgås 2 timer før og væskeindtag 30 minutter før administrationen.
• Ved en eller to glemte behandlingssessioner, fortsættes behandlingen som ellers planlagt. Ved flere glemte behandlingssessioner kan det være nødvendigt at justere dosis eller behandlingshyppighed.
• Administrationen anbefales foretaget i et stillerum med bekvem sidde- eller ligge plads, med mulighed for dæmpet belysning af hensyn til de kortvarige perceptionsforstyrrelser.

• Den maksimale dosis på 84 mg bør anvendes med forsigtighed ved moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B).
• Ingen erfaring ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). Anvendelse kan ikke anbefales.
• Levertoksicitet er set ved kronisk anvendelse af ketamin og kan ikke udelukkes ved langvarig brug af esketamin.

Behandlingen er kontraindiceret ved tilstande, hvor blodtryksstigning eller stigning af det intrakranielle tryk kan udgøre en alvorlig risiko for patienten, herunder: 

• Aneurismer i kar - fx aortaaneurisme eller cerebrale aneurismer
• Tidligere hjerneblødning
• Kardiovaskulære hændelser (fx myokardieinfarkt) inden for de sidste 6 uger
• Ved tidligere myokardieinfarkt skal patienten være klinisk stabil og uden hjertesymptomer.

Effekt på blodtryk 

• Administration af esketamin kan medføre forbigående blodtryksstigning i 1-2 timer efter administrationen.
• Blodtrykket måles før og ca. 40 minutter efter administrationen. Ved stigning i blodtrykket skal dette følges, indtil værdierne er faldende.
• Blodtrykket bør om muligt være normaliseret før behandlingen. Ved forhøjet blodtryk, bør behandlingen genovervejes.

Misbrugsrisiko 

Afhængighed og tolerans forekommer ved langvarig brug, og racemisk ketamin har kendt misbrugspotentiale. Risikoen for misbrug vil formentlig være lille ved korrekt administration under overvågning af en sundhedsperson, men opmærksomhed på tidligere misbrug og misbrugstendens anbefales. Det er dårligt belyst, om man kan komme til at inducere et misbrug som følge af behandlingen. 

Kardio- eller cerebrovaskulære lidelser 

• Forsigtighed ved klinisk signifikante eller ustabile kardiovaskulære lidelser (fx lidelser, der kan føre til hæmodynamisk ustabilitet, hjertesvigt klasse NYHA III-IV) eller cerebrovaskulære lidelser, der kan forværres af blodtryksstigning.
• Ved administration til patienter med klinisk signifikante eller ustabile kardiovaskulære lidelser skal der være genoplivningsudstyr til rådighed.

Respirationslidelser 

Forsigtighed ved respirationslidelser med signifikant lungeinsufficiens (fx svær KOL, ukontrolleret astma) og søvnapnø ved BMI >35. Tilfælde af respirationsdepression er både set ved anvendelse i forbindelse med anæstesi og indrapporteret i enkelte tilfælde efter nasal brug. 

Risiko for suicidaltanker eller -adfærd 

• Ved behandlingsrefraktær moderat til svær depression kan øget risiko for suicidaltanker og -adfærd i starten af behandlingen ikke udelukkes.
• Patienten følges tæt i starten af behandlingen og ved dosisændringer.
• Speciel forsigtighed ved suicidaltanker og tidligere suicidaladfærd.

Andre risikotilstande 

• Nuværende eller tidligere psykose pga. mulig risiko for forværring af de psykotiske symptomer.
• Nuværende eller tidligere mani eller bipolar lidelse pga. mulig risiko for forværring eller induktion af mani.
• Utilstrækkeligt behandlet hyperthyroidisme pga. mulig øget risiko for hypertension og takykardi.
• Tilstande associeret med forhøjet intrakranielt tryk, da dette er set som en bivirkning ved anvendelse af esketamin i forbindelse med anæstesi.
• Øget faldrisiko hos ældre over 65 år.

• Samtidig anvendelse af CNS-deprimerende midler (fx benzodiazepiner) øger risikoen for sedation.
• Ved samtidig behandling med andre midler, der kan øge blodtrykket (fx CNS-stimulerende midler, MAO-hæmmere, vasopressin) skal blodtrykket følges nøje i forbindelse med administrationen.
• Nasale midler med glukokortikoider eller adrenergika bør ikke tages mindre end 1 time før administrationen.

Se også Klassifikation - graviditet 

I produktresumeet angives at kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Denne anbefaling er baseret på en teoretisk vurdering af det aktive stofs egenskaber. 

Forsigtighed tilrådes ved bilkørsel og maskinbetjening.
Bilkørsel og risikofyldt maskinbetjening skal undgås på administrationsdagen. 

Forsigtighed ved indtag af alkohol under behandling med Spravato®. 

Patienten kan opleve øget træthed. 

Esketamin er en ikke-selektiv og ikke -kompetitiv N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) receptorantagonist. Virkningsmekanismen er ikke endelig klarlagt.  

Den antagonistiske virkning på NMDA-receptorerne fører til en forbigående stigning i frigivelsen af neurotransmitteren glutamat. Stigningen i glutamatfrigørelse medfører øget stimulering af amino-hydroxy-methyl-isoxazolepropionicsyre receptoren (AMPAR), hvilket kan stimulere øget aktivitet af BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), en nervevækstfaktor, der stimulerer dannelsen af nye hjerneceller og deres indbyrdes forbindelser. Dermed formodes det, at øge plasticiteten i hjernen ^{(5510) (5511)}.  

Metabolitten (2R, 6R)-hydroxynorketamins direkte aktiverende virkning på AMPAR-receptoren bidrager muligvis også til virkningen. 

Påvirker desuden opioidreceptorer samt monoaminerge (bl.a. dopamin og serotonin), kolinerge, nikotinerge og muskarinerge receptorer. 

Esketamin (S-ketamin) er S-enantiomeren til ketamin og har sandsynligvis en højere affinitet til NMDA-receptorer end R-enantiomeren. 

• Biotilgængelighed ved nasal administration ca. 48 %. Lav oral biotilgængelighed.
• Maksimal plasmakoncentration efter nasal administration nås normalt efter 20-40 minutter.
• Fordelingsvolumen ved steady-state efter intravenøs indgift er 10,1 l/kg.
• Metaboliseres hovedsageligt i leveren via CYP2B6 og CYP3A4.
• Halveringstid efter nasal administration 7-12 timer.

Håndtering 

• Det fyldte og tilproppede hætteglas er monteret i en manuelt aktiveret næsesprayanordning.
• Næsesprayanordningen giver to pust.
• Se endvidere medfølgende brugsvejledning.