Der er tale om langvarig behandling. Hos patienter, der er HBeAg negative kan det efter 4 års succesfuld behandling målt på HBV-DNA overvejes at pausere behandlingen under tæt observation. 

Hos HBeAg positive fortsætter behandling til evt serokonvertion for HBe. 

Flere kontrollerede studier har vist, at behandling med nukleosid analoger nedsætter risikoen for progression af leversygdommen samt udvikling af hepatocellulært carcinom. Da medicinen giver få bivirkninger og ikke er bekostelig arbejder WHO for at få udbredt behandlingen, der kun aktuelt gives til få % af de smittede for at både mindske komplikationerne samt stoppe udbredningen. Der arbejdes for at få elimineret infektionen i 2030. 

Patienter, som har høj HBV-DNA (> 2.000 IU/ml) og forhøjede transaminaseværdier, er kandidater til behandling. 

Der er indikation for at behandle alle med hepatitis B og cirrhose eller fremskreden fibrose (> F2 eller fibroscan > 7 kPa). 

Den optimale behandlingsstrategi for anvendelse af nukleosidanaloger ved kronisk HBV er endnu ikke fastlagt. 

Entecavir og tenofovirdisoproxil eller - alafenamid er de mest effektive lægemidler og har kun minimal risiko for resistensudvikling, hvorfor der ikke er behov for kombinationsbehandling. Tenofoviralafenamid fortrækkes ved nedsat GFR eller osteoporose. Behandlingsvarigheden er mindst ½-1 år efter HBe-serokonvertering og optimalt til HBs-konvertering. Hos HBeAg-negative behandles til HBsAg-serokonvertering. For en del patienter kan der blive tale om livslang behandling. Efter en langvarig succesfuld behandling (lav/umålelig HBV-DNA) hos HBeAg-negative er det muligt at ophøre med behandling; men det kræver tæt observation, da der er risiko for opblussen i den inflammatoriske aktivitet (ALAT-stigning) - hvilket kræver genoptagelse af behandlingen.