Rezolsta

J05AR14
 
 

Antiviralt middel. Darunavir hæmmer det HIV-specifikke enzym HIV-protease, og cobicistat forøger eksponeringen for darunavir. 

Anvendelsesområder

Anvendes i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til HIV-1-inficerede voksne. 

 

Se endvidere kombinationsbehandling i Midler mod HIV.  

 

Darunavir/cobicistat bør kun anvendes, når behandlingen forestås af læger med særligt kendskab til HIV-associerede sygdomme og deres behandling.  

Dispenseringsform

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 800 mg darunavir (som ethanolat) og 150 mg cobicistat. 

Doseringsforslag

Tidligere behandling  

Daglig dosis til indtagelse sammen med et måltid  

Ikke-tidligere behandlede voksne 

1 tablet
(800 mg + 150 mg) 

ART-erfarne voksne 

  • uden darunavirresistens
  • HIV-1-RNA <
    100.000 kopier/ml
  • CD4+-celletal >
    100 x 106/l

1 tablet
(800 mg + 150 mg) 

ART = Antiretroviral terapi. 

 

Bemærk: 

  • Bør indtages senest 30 minutter efter et måltid.
  • Glemt dosis kan tages sammen med et måltid indtil 12 timer før næste dosis.
  • Tabletterne skal synkes hele.
  • Erfaring savnes vedr. børn og unge < 17 år.

Nedsat nyrefunktion

Forsigtighed

  • GFR 0-90 ml/min.

    Samtidig brug af colchicin er kontraindiceret. 

Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen 

Nedsat leverfunktion

  • Forsigtighed ved let til moderat nedsat leverfunktion.
  • Kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion.

Se endvidere

Kontraindikationer

  • Samtidig behandling med lægemidler, der metaboliseres via CYP3A og har høj grad af førstepassage-metabolisme pga. risiko for alvorlige og/eller livstruende hændelser eller svigtende virkning, fx:
    • Alfuzosin
    • Avanafil
    • Amiodaron
    • Colchicin (ved nedsat nyrefunktion)
    • Dabigatran
    • Ergotamin
    • Lovastatin
    • Midazolam, oralt
    • Pimozid
    • Quetiapin
    • Sekalealkaloider
    • Sertindol
    • Sildenafil, ved indikationen pulmonal arteriel hypertension
    • Simvastatin
    • Ticagrelor
    • Triazolam
    • Østrogen.
  • Samtidig brug af stærke CYP3A-induktorer, fx:
    • Carbamazepin
    • Phenobarbital
    • Phenytoin
    • Rifampicin
    • Naturlægemidler med perikon.
  • Samtidig brug af andre antiretrovirale lægemidler, der kræver farmakokinetisk boosting vha. af en CYP3A4-inhibitor.
  • Samtidig behandling med lægemidler, der indeholder cobicistat eller ritonavir.

Forsigtighedsregler

  • Allergi over for sulfonamider
  • Kronisk hepatitis
  • Ældre > 65 år
  • Der er risiko for øget blødningstendens hos patienter med hæmofili.
  • Da cobicistat i modsætning til ritonavir ikke er inducer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or UGT1A, kan det ved skift fra ritonavir til cobicistat eller omvendt være nødvendigt med dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler.
  • Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og medfører derfor øgning i S-kreatinin og eGFR. Dette kan give problemer ved beregning af dosis for lægemidler, der doseres i henhold til GFR, fx tenofovir, emtricitabin og lamivudin. Ved eGFR < 70 ml/min. bør den sande GFR måles til vurdering af nyrefunktionen. Beregn eGFR her: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
  • Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal darunavir/cobicistat straks seponeres.

Bivirkninger

Omfatter foruden data fra behandling med kombinationen darunavir/cobicistat også data fra behandling med cobicistat eller darunavir/ritonavir. 

Bivirkninger, som ikke er set (men forventes at kunne forekomme) under behandling med darunavir/cobicistat eller cobicistat, er markeret med * i tabellen: 

Meget almindelige (> 10%) Diarré, Kvalme.
Hovedpine.
Hududslæt  (herunder makuløst, makulopapuløst, papuløst, erytematøst, kløende udslæt).
Almindelige (1-10%) Nedsat appetit, Træthed.
Abdominalsmerter, Flatulens, Forhøjede leverenzymer, Forhøjet plasma-lipase og -amylase, Meteorisme, Opkastning.
Diabetes mellitus, Hyperkolesterolæmi, Hyperlipidæmi, Hypertriglyceridæmi.
Myalgi.
Abnorme drømme.
Hudkløe, Urticaria.
Angioødem, Hypersensitivitet.
Forhøjet plasma-kreatinin.
Ikke almindelige (0,1-1%) Hepatitis*, Pancreatitis.
Gynækomasti*.
Osteonekrose*.
Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom  (IRIS).
Sjældne (0,01-0,1%) Eosinofili  (og systemiske reaktioner, fx Stevens-Johnsons syndrom)*.
Ikke kendt Akut generaliseret eksantematøs pustulose*, Toksisk epidermal nekrolyse.

Legemsvægt og lipidkoncentration i blodet kan stige under antiretroviral kombinationsbehandling, se Midler mod HIV.  

Interaktioner

  • Samtidig anvendelse af kraftige CYP3A-induktorer, fx carbamazepin, phenytoin, naturlægemidler med perikon, phenobarbital og rifampicin, er kontraindiceret, og det anbefales ikke at anvende svage eller moderate CYP3A-induktorer.
  • Darunavir og cobicistat er kraftige CYP3A4-inhibitorer in vitro. Der er mulighed for gensidig kompetitiv hæmning mellem darunavir og de lægemidler, som omsættes af dette enzym, se tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet. Kombination er kontraindiceret.
  • Boostet darunavir forventes at øge plasmakoncentrationen af visse antipsykotika. Kombination med pimozid, quetiapin eller sertindol er kontraindiceret.
  • Darunavir/cobicistat øger plasmakoncentrationen af avanafil, sildenafil, andre PDE-5-hæmmere, simvastatin, atorvastatin, pravastatin og rosuvastatin. Avanafil, sildenafil (til pulmonal hypertension), simvastatin og lovastatin er kontraindiceret. Andre PDE-5-hæmmere, atorvastatin, pravastatin og rosuvastatin kan anvendes med lav initialdosering.
  • Darunavir/cobicistat må ikke kombineres med et andet antiretroviralt lægemiddel, som kræver farmakokinetisk boosting.
  • Eksponeringen for everolimus øges ved samtidig brug af boostet darunavir. Kombination frarådes.
  • Ved samtidig brug af salmeterol forøges plasmakoncentrationen af salmeterol. Kombination frarådes.
  • Samtidig brug af apixaban eller rivaroxaban frarådes.
  • Bosentan forventes at nedsætte plasmakoncentrationen af darunavir/cobicistat. Kombination frarådes.
  • Samtidig brug af darunavir/cobicistat og HIV-midlerne efavirenz, etravirin eller nevirapin kan ikke anbefales.
  • Samtidig behandling med rifabutin kan øge plasmakoncentrationen af rifabutin og formentlig sænke plasmakoncentrationen af darunavir. Rifabutindosis skal reduceres til 150 mg hver 2. dag.
  • Ved samtidig brug af maraviroc og darunavir/cobicistat er anbefalet dosis af maraviroc 150 mg 2 gange daglig.
  • Samtidig brug af darunavir/cobicistat og HIV-midlerne abacavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovir eller zidovudin, nedsætter GFR for disse midler. Ved samtidig brug bør dosis af emtricitabin/tenofoviralafenamid være 200 mg/10 mg én gang daglig.
  • Darunavir/cobicistat kan øge plasmakoncentrationen af methadon.
  • Tæt monitorering og justering af metformindosis anbefales ved samtidig brug af metformin og darunavir/cobicistat.
  • Samtidig brug af CYP3A-metaboliserede kortikosteroider anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer risikoen, fordi risikoen for systemiske kortikosteroid-bivirkninger inkl. Cushings syndrom og binyrebarksuppression øges ved samtidig brug.
  • Ved samtidig brug af SSRI kan den antidressive effekt blive reduceret.

Graviditet

Må kun anvendes under visse forudsætninger.

Baggrund: 

Behandling med cobicistat og lægemidler, der indeholder cobicistat i kombinationer, som led i behandling af HIV-infektion, bør ikke initieres under graviditet, og en eventuel igangværende behandling bør skiftes til et alternativ. Eksponeringen af aktivt lægemiddel falder - som følge af farmakokinetiske ændringer under graviditeten - i 2. og 3. trimester med risiko for behandlingssvigt og øget risiko for overførsel af smitte til fostret. 

 

Store epidemiologiske studier viser samstemmende, at antiretroviral behandling under graviditeten (for alle lægemidler og kombinationer er der data for i alt > 35.000 gravide; heraf > 16.000 eksponeret i 1. trimester) ikke er forbundet med en overhyppighed af medfødte misdannelser. Visse studier viser en lidt øget risiko for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, men det er uklart, om og i hvilket omfang dette kan tilskrives behandlingen. 

 

For darunavir er der data for ca. 400 1. trimester-eksponerede uden tegn på øget risiko for misdannelser. 

 

For cobicistat er datamængden utilstrækkelig til et meningsfyldt humant risikoestimat (~100 eksponerede). 

 

Hos gravide falder dalværdien af darunavir i denne kombination med 90% i 2. og 3. trimester. Dette kan have betydning for den antivirale effekt. Dette forhold bør aktivt tages i betragtning ved behandling af gravide.  

 

Behandling af gravide med HIV-infektion er en specialistopgave. 

Referencer: 4375, 4376, 4379, 4378, 4374, 4377

Se endvidere Klassifikation - graviditet

Amning

Må ikke anvendes.

Baggrund: Amning frarådes på grund af smitterisiko. 


Se endvidere

Bloddonor

Må ikke tappes. (Udmeldes?).

Farmakodynamik

Darunavir 

  • HIV-proteasehæmmer.
  • Hæmningen af HIV-protease medfører, at spaltningen af det virale precursor-polyprotein forebygges, og der dannes umodne ikke-infektiøse viruspartikler.

Cobicistat 

  • Selektiv m CYP3A-inhibitor.
  • Cobicistat hæmmer nedbrydningen af CYP3A-substrater og øger dermed virkningen af fx. atazanavir og darunavir.
  • Cobicistat har ikke selvstændig antiretroviral virkning.
  • Cobicistat påvirker tillige en række transportproteiner og andre enzymsystemer.

Farmakokinetik

Darunavir 

  • Biotilgængelighed ca. 37%. Biotilgængeligheden øges ved samtidig fødeindtagelse.
  • Maksimal plasmakoncentration efter 3-4,5 timer.
  • Metaboliseres i leveren via CYP3A4 til delvis aktive metabolitter.
  • Plasmahalveringstid ca. 15 timer.
  • Ca. 8% udskilles uomdannet gennem nyrerne.

Cobicistat 

  • Maksimal plasmakoncentration efter 4 timer.
  • Plasmahalveringstid ca. 3,5 timer.
  • Ca. 86% udskilles med fæces.

Egenskaber, håndtering og holdbarhed

Holdbarhed 

  

Efter åbning: Kan opbevares i højst 6 uger. 

Indholdsstoffer

Firma

Pakninger, priser, tilskud og udlevering

Tilskud Udlevering Disp.form og styrke Vnr. Pakning Pris i kr. Pris DDD
(BEGR) filmovertrukne tabletter 800 mg+150 mg (kan dosisdisp.) 141015
30 stk.
4.377,85

Foto og identifikation

Filmovertrukne tabletter  800 mg+150 mg

Præg:
TG, 800
Kærv: Ingen kærv
Farve: Lyserød
Mål i mm: 11,5 x 23
filmovertrukne tabletter 800 mg+150 mg
 
 
 

Referencer

4374 Antiretroviral Pregnancy Registry Advisory Committee Interim Report ANTIRETROVIRAL PREGNANCY REGISTRY 1989-2018 2019 http://www.apregistry.com/InterimReport.aspx


4375 Saag MS, Benson CA, Gandhi RT et al Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel JAMA 2018 320 379-96 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30043070


4376 European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration (EPPICC) Study Group Nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbones and pregnancy outcomes AIDS 2019 33(2) 295-304 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30562172


4377 Veroniki AA, Antony J, Straus SE et al Comparative safety and effectiveness of perinatal antiretroviral therapies for HIV-infected women and their children: Systematic review and network meta-analysis including different study designs PLoS One 2018 13(6) 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29912896


4378 Zash R, Jacobson DL, Diseko M et al Comparative Safety of Antiretroviral Treatment Regimens in Pregnancy JAMA Pediatr 2017 171(10) 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28783807


4379 Rough K, Seage GR 3rd, Williams PL et al Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir-Emtricitabine N Engl J Med 2018 378(17) 1593-603 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29694825

 
 

Revisionsdato

2019-05-14. Priserne er dog gældende pr. mandag den 15. juli 2019
Der kan forekomme forskelle mellem præparatbeskrivelsen og oplysningerne i produktresumeet og/eller indlægssedlen. Det skyldes, at pro.medicin.dk kan have suppleret Lægemiddelstyrelsens og producentens præparatinformationer med andre kilder. Pro.medicin.dk har det fulde ansvar for præparatbeskrivelserne.
Gå til toppen af siden...