Zeposia®

Kapsler, hårde. 1 kapsel indeholder 0,92 mg ozanimod (som hydrochlorid). 

Zeposia® Startpakke, kapsler, hårde. 1 kapsel indeholder 0,23 mg eller 0,46 mg ozanimod (som hydrochlorid). Denne startpakke indeholder begge styrker af kapslerne. 

Voksne 

• Sædvanligvis 0,92 mg 1 gang dgl. fra dag 8.
• Det indledende dosisoptrapningsprogram dag 1-7 skal følges, se tabel 1.

Tabel 1: Dosisoptrapningsprogram 

Genoptagelse efter afbrudt behandling 

Det samme dosisoptrapningsprogram, som er vist i tabel 1, anbefales, når behandlingen afbrydes i: 

• ≥ 1 dag i løbet af de første 14 dages behandling.
• > 7 dage i træk fra 15.- 28. behandlingsdag.
• ≥ 14 i træk efter 28. behandlingsdag.

Ved kortere tids afbrydelse end ovenstående, skal der fortsættes med næste oprindeligt planlagte dosis. 

Bemærk: 

• Kapslerne tages med et glas vand.
• Kapslerne kan om nødvendigt åbnes.
• Indholdet kan opslæmmes i vand.
• Indholdet kan kommes på kold, blød mad.
• Kan tages med eller uden mad.
• Begrænset erfaring vedr. patienter med multiple sklerose > 55 år og patienter med colitis ulcerosa > 65 år, se Forsigtighedsregler.
• Erfaring savnes vedr. børn og unge < 18 år.

Kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) pga. manglende erfaring. 

• Immundefekt.
• Patienter, som i løbet af de seneste 6 måneder har oplevet myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, transitorisk iskæmisk attak (TIA), dekompenseret hjertesvigt, hvor hospitalsindlæggelse var nødvendig, eller hjertesvigt i NYHA-klasse II-IV.
• Patienter med tidligere eller aktuelt AV-blok af 2. eller 3. grad eller syg sinusknude syndrom, medmindre patienten har en fungerende pacemaker.
• Svære aktive/kroniske infektioner (fx hepatitis og tuberkulose).
• Aktive maligne sygdomme.

• Der bør udvises forsigtighed hos patienter med multiple sklerose > 55 år og hos patienter med colitis ulcerosa > 65 år, da der er en mulig forhøjet risiko for bivirkninger hos denne population, især ved langvarig behandling.

Kardiologiske forholdsregler 

• Før behandling skal der altid tages et ekg.
• Ozanimod kan føre til forbigående reduktioner i hjertefrekvensen, og derfor skal det indledende dosisoptrapningsprogram følges for at nå til vedligeholdelsesdosen (0,92 mg) på dag 8.
• Efter første dosis bør patienten med præeksisterende hjerteanomalier monitoreres mht. puls- og blodtrykskontrol hver time i 6 timer samt ekg-måling efter de 6 timer.
• Der anbefales yderligere overvågning efter 6 timer hos patienter:
  • med en hjertefrekvens under 45 slag i minuttet
  • hvor hjertefrekvensen i observationsperioden forbliver faldende. Dette kan tyde på, at hjertefrekvensen kan falde yderligere også efter de initiale 6 timers observation
  • med evidens for et nyopstået 2. grads eller højere AV-blok på ekg 6 timer efter dosis
  • med et QTc-interval ≥ 500 msek
    Hvis det er nødvendigt med medicinsk behandling, skal overvågningen fortsættes natten over, og der skal igen udføres en 6-timers overvågning efter den anden dosis ozanimod.
• Der bør rådføres med en kardiolog, før initiering af behandling, hos følgende patienter for at beslutte, om ozanimod kan påbegyndes på sikker vis, og for at bestemme den mest hensigtsmæssige overvågningsstrategi:
  • anamnese med hjertestop, cerebrovaskulær sygdom, ukontrolleret hypertension eller svær, ubehandlet søvnapnø,
  • anamnese med tilbagevendende synkope eller symptomatisk bradykardi, præeksisterende signifikant forlængelse af QT-intervallet (QTc over 500 msek) eller andre risici for QT-forlængelse,
  • og hos patienter, der får andre lægemidler end β-blokkere og calciumantagonister, der kan potensere bradykardi.

Levertal 

• Der kan opstå forhøjede niveauer af aminotransferaser under behandling med ozanimod. Der bør foreligge nylige (dvs. inden for de seneste 6 måneder) levertransaminaser - og bilirubinniveauer, før behandling med ozanimod påbegyndes.
  Hvis der ikke er kliniske symptomer til stede, skal levertransaminaser- og bilirubinniveauer kontrolleres ved måned 1, 3, 6, 9 og 12 i løbet af behandlingen og derefter periodisk. Hvis levertransaminaserne stiger til over 5 gange den øvre normalgrænse (upper limit of normal, ULN), bør hyppigere kontroller iværksættes. Hvis levertransaminaserne bekræftes til at være over 5 gange ULN, skal behandlingen med ozanimod afbrydes og først genstartes, når niveauet af levertransaminaser er normaliseret.
  Patienter, der udvikler symptomer, der tyder på leverdysfunktion (uforklaret kvalme, opkastning, abdominalsmerter, træthed, anoreksi eller icterus og/eller mørk urin), skal have kontrolleret deres leverenzymer, og ozanimod skal seponeres, hvis signifikant leverskade bekræftes.

Immunsystemet og infektioner 

• Ozanimod har en immunsuppressiv virkning, der prædisponerer patienterne for en risiko for infektion, herunder opportunistiske infektioner, og kan øge risikoen for at udvikle maligniteter (inkl. i huden).
• Ozanimod forårsager en gennemsnitlig reduktion i det perifere lymfocyttal i blodet på 45 % af baseline-værdierne som følge af en reversibel tilbageholdelse af lymfocytter i det lymfoide væv. Virkningen kan vedvare flere uger efter seponering og ozanimod kan derfor øge følsomheden over for infektioner.
  Der skal indhentes en nylig (dvs. inden for 6 måneder eller efter seponering af tidligere MS- eller colitis ulcerosa-behandling) komplet blodtælling, herunder lymfocyttal, før ozanimod påbegyndes.
  Det anbefales også, at komplet blodtælling vurderes periodisk i løbet af behandlingen. Hvis der bekræftes et absolut lymfocyttal < 0,2 x 10⁹/l, skal det medføre en afbrydelse af ozanimodbehandlingen, indtil niveauet når > 0,5 x 10⁹/l, hvor det kan overvejes at genstarte behandlingen igen.
• Initiering af behandling med ozanimod hos patienter med en aktiv infektion skal udsættes, indtil infektionen er overstået. Patienterne skal instrueres i straks at indberette symptomer på infektion til lægen.
• Ved alvorlig infektion skal det overvejes at afbryde behandlingen. Da eliminationen af ozanimod efter seponering kan tage op til 3 måneder, skal overvågningen for infektioner fortsættes i denne periode.
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en opportunistisk virusinfektion af hjernen forårsaget af John Cunningham-virus (JCV), som typisk opstår hos immunkompromitterede, kan medføre døden eller svær invaliditet. Symptomer på PML kan ligne et skleroseattak og forværres i løbet af dage til uger. Typiske symptomer er nedsat kraft eller bevægeforstyrrelser i arm eller ben, synsforstyrrelser, kognitiv dysfunktion og personlighedsforstyrrelser.
  Lægerne skal være årvågne for kliniske symptomer eller fund på MR-scanninger, der kan tyde på PML, da disse kan fremkomme før kliniske tegn eller symptomer. Ved mistanke om PML, skal behandlingen med ozanimod afsluttes, indtil PML er blevet udelukket. Hvis PML bekræftes, skal behandlingen med ozanimod seponeres.

Vacciner 

• Anvendelse af levende, svækkede vacciner bør undgås under og i 3 måneder efter behandling med ozanimod. Hvis immuniseringer med levende, svækkede vacciner er nødvendige, skal de administreres mindst 1 måned, før ozanimod påbegyndes. Vaccination mod varicella zoster-virus (VZV) af patienter, hvor der ikke er dokumenteret immunitet mod VZV, anbefales før behandling med ozanimod.

Andre forhold 

• Pga. mulig risiko for maligne hudvækster bør eksponering for sollys uden beskyttelse undgås. Tilsvarende må der ikke gives lysbehandling med UV-B-stråling eller PUVA-fotokemoterapi.
• Makulært ødem med eller uden visuelle symptomer er observeret hos patienter med præeksisterende risikofaktorer eller komorbide sygdomme. Det anbefales, at patienter med diabetes mellitus, uveitis eller en anamnese med retinal sygdom gennemgår en oftalmologisk undersøgelse, før behandling med ozanimod påbegyndes, og at de har opfølgende evalueringer under behandlingen.
• Blodtrykket skal overvåges regelmæssigt under behandlingen.
• Forsigtighed ved svær luftvejssygdom, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom.
• Svær sygdomsforværring, herunder sygdomsrecidiv, er i sjældne tilfælde blevet rapporteret efter seponering af en anden S1P-receptormodulator, og risikoen i forbindelse med seponering af ozanimod bør tages i betragtning.

• Samtidig brug af cytotoksiske, immunsuppressive eller immunmodulerende behandlinger forventes at øge risikoen for immunsuppression. Når der skiftes til ozanimod fra immunsuppressive lægemidler, skal der tages hensyn til halveringstiden og virkningsmekanismen for at undgå en additiv virkning på immunsystemet, mens risikoen for sygdomsreaktivering samtidigt skal minimeres.
• Ozanimod kan generelt startes umiddelbart efter seponering af interferon.
• Ozanimod bør ikke administreres sammen med brystcancerresistens-protein (BCRP)-hæmmere (fx ciclosporin) eller CYP2C8-hæmmere (fx gemfibrozil, clopidogrel), da det øger plasmakoncentrationerne (AUC) af aktive metabolitter af ozanimod til niveauer, der kan øge risikoen for bivirkninger.
• Ozanimod bør ikke administreres sammen med monoaminoxidase (MAO)-hæmmere eller CYP2C8-induktor (rifampin), da det nedsætter eksponeringen af ozanimod og kan mindske den kliniske effekt.

Baggrund: Der er ikke humane data for anvendelse under graviditet. Prækliniske studier tyder på et væsentligt teratogent potentiale ved relevante terapeutiske doser. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Der skal anvendes sikker kontraception før behandlingsstart og i 3 måneder efter behandlingsophør. 

Baggrund: Der er ikke kvantitative data for udskillelse i modermælk. På grund af virkningsmekanismen frarådes amning. 

• Ozanimod er en sphingosin-1-fosfat (S1P)-receptor-modulator, som binder selektivt til sphingosin-1-fosfat (S1P)-receptor-undertype 1 og 5. Ozanimod forårsager lymfocytretention i lymfoide væv og blokerer dermed lymfocytternes evne til at forlade lymfeknuderne.
• Mekanismen, hvorved ozanimod udøver sin terapeutiske virkning mod MS er ukendt, men den kan involvere reduktion af lymfocytmigration ind i centralnervesystemet (CNS).
• Ved colitis ulcerosa virker ozanimod ved at forårsage et fald i den inflammatoriske markør fækal calprotectin (FCP) under induktionsperioden, og dette fald fastholdes i hele vedligeholdelsesperioden.
• Ozanimod er 10 gange mere selektiv for S1P1 end for S1P5 og har kun en lille aktivitet på andre S1P-receptorer (S1P2, S1P3 og S1P4).
• Ozanimod metaboliseres i omfattende grad, hvorved der dannes et antal aktive cirkulerende metabolitter. Hos mennesker er ca. 94 % af den totale cirkulerende aktive lægemiddeleksponering bestående af ozanimod (6 %), og de to primære metabolitter CC112273 og CC1084037.

• Cmax opnås efter ca. 6-8 timer (metabolitterne efter >10 timer).
• Steady state nås efter ca. 7 dage.
• Fordelingsvolumen (V) er ca. 80 l/kg, hvilket indikerer en omfattende vævsfordeling. Ozanimod og dets metabolitters binding til humane plasmaproteiner er ml. 98 - 99,8 %.
• Ozanimod metaboliseres i stort omfang via flere biotransformationsveje, herunder aldehyd-dehydrogenase og alkohol-dehydrogenase (ALDH/ADH), CYP450 isoformerne 3A4 og 1A1 og tarm-mikroflora, og intet enkelt enzymsystem dominerer den samlede metabolisme.
• Ozanimods tilsyneladende elimineringshalveringstid (T½) er ca. 21 timer.
• Udskilles hovedsageligt via galde og med fæces.