Den antiemetiske effekt er betinget dels af en blokade af dopaminreceptorerne i den centrale del af opkastnings-refleksbuen, dels af en accelereret ventrikeltømning til duodenum, hvorved impulsaktiviteten i de afferente nerver fra pylorus til den centrale del af opkastnings-refleksbuen nedsættes, svarende til det velkendte fænomen, at ventrikeltømning via opkastning ofte letter på kvalme. Den perifere virkning er betinget af en blokade af dopaminreceptorer lokaliseret i den øvre del af mave-tarmkanalen. Også en parasympatomimetisk virkning samt en direkte effekt på den glatte muskulatur har været fremhævet som mulige virkningsmekanismer. 

Sfinkterfunktionen i den nedre del af øsofagus potenseres. Styrken og koordinationen af de antrale og duodenale kontraktioner bedres, samtidig med at pylorussfinkteren afslappes, således at ventrikeltømningen til duodenum accelereres. Domperidon passerer kun i ringe grad blod-hjernebarrieren og kan derfor være at foretrække frem for metoclopramid i tilfælde, hvor man ønsker helt at undgå risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger.