N
Centralnervesystemet
Midler mod familiær transthyretin amyloidose
N07XX
Arvelig (heriditær) eller familiær transthyretin amyloidose (hATTR) er en sjælden systemisk, livstruende autosomal dominant sygdom. Den fænotypiske præsentation kan være meget varierende, men oftest ses progressiv aksonal degenerativ neuropati karakteriseret ved sensorisk, motorisk og autonom påvirkning samt kardiomyopati. Transthyretin amyloidose er blevet diagnosticeret hos op til 7 % af patienter med venstre ventrikel hypertrofi (> 15 mm vægtykkelse).
Der findes mere end 120 rapporterede mutationer i TTR genet associeret med hATTR-amyloidose. Mutationen medfører, at TTR proteinet bliver ustabilt og omdannes via monomere mellemprodukter til amyloidfibriller. Amyloidfibrillerne aflejres ekstracellulært i bl.a. det perifere nervesystem, hjerte, mavetarmsystem, nyrer, centralnervesystem og øjne, hvilket leder til organskade.
TTR dannes i leveren (> 90 %) samt i øjne (retinale pigment) og CNS (Plexus Choroideus). Hidtil har behandlingen været levertransplantation, hvilket hæmmer dannelsen af TTR og progressionen af polyneuropati, mens aflejringer i hjertet kan progrediere efter transplantation.
Behandlingsvejledning
Medicinsk behandling
Patisiran er en dobbelt-strenget lille interfererende ribonukleinsyre (siRNA), som er specifikt rettet mod muterede og vildtype TTR mRNA. Herved nedbrydes TTR mRNA i leveren og indenfor 10-14 dages behandling med patisiran reduceres serum-TTR med gennemsnitlig 80 %. Reduktionen af serum-TTR nedsætter eller bremser sygdomsprogressionen af hATTR. Patisiran indgives i lipid-nanopartikler, hvilket øger optagelsen i hepatocytter. Hjælpestofferne giver dog også anledning til infusionsrelaterede reaktioner, som kan forebygges med korticosteroid, histamin receptorantagonister og paracetamol.
Vutrisiran er et kemisk stabiliseret dobbeltstrenget lille interfererende siRNA, der specifikt retter sig mod variant og vildtype transthyretin (TTR) mRNA og er kovalent bundet til en ligand indeholdende tre N-acetylgalactosamin (GalNAc) rester for at muliggøre levering af siRNA'et til hepatocytter. Gennem en naturlig proces kaldet RNA-interferens (RNAi), forårsager vutrisiran den katalytiske nedbrydning af TTR mRNA i leveren, hvilket resulterer i reduktion af variant og vildtype serum TTR protein niveauer. Vutrisiran er indiceret til behandling af hATTR amyloidose hos voksne patienter med fase 1 eller fase 2 polyneuropati.
Eplotersen er et antisense oligonukleotid (ASO) som binder til TTR-mRNA og hæmmer translationen af mRNA'et til det funktionelle protein, hvilket reducerer produktionen af TTR. 90 % af TTR produceres i leveren og konjugeringen med tre N-acetylgalactosamin (GalNAc) øger optaget og dermed virkningen af eplotersen i leveren. Eplotersen mindskede TTR i serum med 70 % efter 65 ugers behandling. Eplotersen er indiceret til behandling af hATTR amyloidose hos voksne patienter med fase 1 eller fase 2 polyneuropati.
Tafamidis binder sig inaktivt til de 2 thyroksin-bindingssteder på den naturlige tetrameriske form af transthyretin og forhindrer derved adskillelsen til monomerer. Denne hæmning af transthyretin-tetramer-adskillelsen danner grundlaget for anvendelse af tafamidis til at nedsætte sygdomsudviklingen. Der er størst effekt på polyneuropatien af tafamidis ved tidlig start på behandlingen.
Præparater
| Indholdsstof | Navn og firma | Dispform og styrke | Pakning | Pris enh. | Pris DDD |
|---|---|---|---|---|---|
| Vutrisiran | Amvuttra® Alnylam
|
injektionsvæske, opl. i sprøjte 25 mg | 1 stk. | 1.051.632,50 | |
| Patisiran | Onpattro Alnylam
|
konc. til infusionsvæske, opl. 2 mg/ml | 5 ml | 17.787,04 | |
| Tafamidis | Vyndaqel Pfizer
|
bløde kapsler 20 mg | 30 stk. (blister) | 2.864,90 | 2.864,90 |
| Tafamidis | Vyndaqel Pfizer
|
bløde kapsler 61 mg | 30 stk. (blister) | 2.501,11 | 820,04 |
| Eplontersen | Wainzua® AstraZeneca
|
injektionsvæske, opl. i pen 45 mg | 1 stk. | 297.871,80 |
Referencer
5972. Merkel M, Danese D, Chen C et al. Indirect treatment comparison (ITC) of the efficacy of vutrisiran and tafamidis for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy. Expert Opin Pharmacother. 2023:1-10, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37219406/ (Lokaliseret 8. juni 2023)
6666. Coelho T, Marques W Jr, Dasgupta NR et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. 2023; 330(15):1448-58, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37768671/ (Lokaliseret 24. september 2025)
4810. Gertz MA, Scheinberg M, Waddington-Cruz M et al. Inotersen for the treatment of adults with polyneuropathy caused by hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019; 12:701-11, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31268366 (Lokaliseret 17. oktober 2023)
3647. Plante-Bordeneuve V. Transthyretin familial amyloid polyneuropathy: an update. J Neurol. 2018; 265(4):976-83, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29249054 (Lokaliseret 22. februar 2022)
