Ketoconazole HRA

Tabletter. 1 tablet indeholder 200 mg ketoconazol. 

Doseres individuelt. 

Voksne og børn over 12 år 

• Sædvanlig initialdosis 400-600 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Vejledt af kortisolmålinger kan dosis øges med 200 mg/dag hver 7.-28. dag.
• Sædvanlig vedligeholdelsesdosis 600-800 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Højst 1.200 mg dgl. fordelt på 2-3 doser.
• Block-replacement terapi. Kortisolblokade med ketoconazol kan kombineres med substitutionsbehandling med hydrocortison. Vedligeholdelsesbehandling med ketoconazol øges i så fald sædvanligvis med 200 mg dgl.

Bemærk: 

• Tabletterne tages med et glas vand.
• Kan tages med eller uden mad.
• I tilfælde af binyrebarkinsufficiens (kortisolmangel): Alt efter sværhedsgrad kan dosis nedsættes (med mindst 200 mg/dag), behandlingen seponeres og/eller substitutionsbehandling med hydrocortison initieres. Efter ophørt binyrebarkinsufficiens kan ketoconazol-behandlingen genoptages med lavere dosis.

• Overfølsomhed over for svampemidler af imidazol-typen.
• Leverlidelser og/eller leverenzymniveauer over 2 gange den øvre normalgrænse.
• Forlænget QTc-interval.
• Kombination med lægemidler, hvor ketoconazols hæmmende virkning på CYP3A4 og P-glykoprotein kan give anledning til øget risiko for alvorlige bivirkninger, herunder:
  • Visse statiner (fx simvastatin, atorvastatin)
  • Visse midler, der kan medføre forlænget QTc-interval (fx methadon, pimozid, sertindol, saquinavir)
  • Visse benzodiazepiner (fx triazolam, midazolam, alprazolam)
  • Vardenafil hos mænd over 75 år
  • Derudover en række andre midler: Dabigatran, eplerenon, ergotamin, everolimus, felodipin, irinotecan, lurasidon, quetiapin, ritonavir, sirolimus, tolvaptan.
  • Se endvidere interaktioner.

Binyrebarkfunktion 

• Ved behandlingens start skal dU-kortisol monitoreres med få dages/ugers mellemrum.
• Ved etableret behandling kan monitorering af kortisolniveauer i urin eller serum udføres hver 3.-6. måned.
• Patienten monitoreres for tegn på binyrebarkinsufficiens og informeres om symptomerne.

Leverfunktion 

ALAT og bilirubin skal måles regelmæssigt: 

• Ugentligt i en måned efter behandlingsstart
• Derefter månedligt i 6 måneder
• Derefter, ved stabil dosis, hver 3. måned
• Ved evt. dosisøgning ugentligt i en måned.

Ved stigning i leverenzymniveauet på mindre end 3 gange normalgrænsen skal leverfunktionen monitoreres hyppigere, og dosis nedsættes med mindst 200 mg dgl. 

Ved stigning i leverenzymniveauet på mere end 3 gange normalgrænsen og/eller ved tegn på hepatitis skal behandlingen seponeres. 

Forlænget QTc-interval 

Ekg udføres: 

• Før behandlingsstart
• Efter 3-7 dages behandling
• Ved ordination af medicin, der kan medføre forlænget QTc-interval
• På klinisk indikation.

Andre forsigtighedsregler 

• Ved aklorhydri bør ketoconazol gives sammen med syreholdige drikkevarer, da den manglende aciditet ellers vil hindre optaget.

Ketoconazol er en kraftig hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og metaboliseres selv hovedsageligt via CYP3A4. Kombination med en række andre midler giver derfor anledning til interaktioner. 

Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet og P-glykoprotein for lister over substrater, inhibitorer og induktorer af henholdsvis CYP3A4 og P-glykoprotein. 

Eksempler på kombinationer, der ikke bør anvendes: 

• Alprazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Atorvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
• Bosentan (øget risiko for leverbivirkninger)
• Cabozantinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Carbamazepin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Clarithromycin (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger ved nedsat nyrefunktion)
• Colchicin (øget risiko for colchicin toksicitet, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Crizotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger)
• Dabigatran (øget blødningsrisiko)
• Dabrafenib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Dasatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Domperidon (øget risiko for forlænget QTc-interval))
• Dronedaron (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Ebastin (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Eletriptan
• Eplerenon (øget risiko for hyperkaliæmi og hypotension)
• Ergotamin (øget risiko for bl.a. ergotisme)
• Erlotinib (bl.a. øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Everolimus (AUC for everolimus øges med ca. 15 gange)
• Felodipin (øget risiko for ødem og hjerteinsufficiens)
• Fesoterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Haloperidol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Ibrutinib (øget risiko for ibrutinib relateret toksicitet)
• Irinotecan
• Isavuconazol (øget risiko for bivirkninger af isavuconazol)
• Isoniazid (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Lapatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Lurasidon
• Methadon (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Midazolam, oral (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Naloxegol (AUC for naloxegol øges 12,9 gange)
• Nevirapin
• Nilotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Pasireotid (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Phenytoin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Pimozid (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Quetiapin (øget risiko for quetiapin toksicitet)
• Rifabutin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Rifampicin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Ritonavir (øget risiko for bivirkninger)
• Rivaroxaban (øget blødningsrisiko)
• Salmeterol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Saquinavir (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Sertindol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Sildenafil (øget risiko for bivirkninger)
• Simvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
• Sirolimus (AUC for sirolimus øges ca. 11 gange)
• Solifenacin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Sunitinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Tadalafil (øget risiko for bivirkninger)
• Tolterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Tolvaptan
• Triazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Vardenafil (øget risiko for bivirkninger, særligt hos mænd over 75 år).

Se endvidere Kontraindikationer. 

Eksempler på kombinationer, hvor øget monitorering og/eller dosisjustering anbefales: 

Alfentanil, aliskiren, aprepitant, aripiprazol, bortezomib, budesonid, buprenorphin, buspiron, busulfan, cabazitaxel, ciclesonid, ciclosporin, cinacalcet, dexamethason, digoxin, docetaxel, edoxaban, everolimus, fentanyl, fluticason, imatinib, maraviroc, methylprednisolon, midazolam i.v., oxycodon, paclitaxel, phenprocoumon, praziquantel, repaglinid, risperidon, ritonavir, saxagliptin, tacrolimus, sirolimus, verapamil, vinblastin, vincristin, warfarin. 

Andre interaktioner 

Lægemidler, der øger pH i ventriklen, forringer absorptionen af ketoconazol. Syreneutraliserende midler må først gives 2 timer efter administration af ketoconazol. 

Baggrund: Et case-controlstudie viste ikke øget forekomst af misdannelser hos børn, der var eksponerede for ketoconazol i 1. trimester, men antal af cases var få. Succesfuld behandling af Cushings sygdom under graviditet med ketoconazol har været meddelt; en sådan behandling skal forestås af en specialist. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Baggrund: Baseret på data fra 1 kvinde er den relative vægtjusterede dosis estimeret til 0,4 %, hvilket almindeligvis er betryggende lavt. Risikoen for påvirkning af barnet er ringe, men kliniske data savnes. 

Hæmmer kortisolsyntesen gennem hæmning af flere cytochrom P450-enzymer i binyrerne. Primært hæmmes aktiviteten af 17α-hydroxylase. 

• Absorberes i varierende grad fra mave-tarm-kanalen.
• Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
• Metaboliseres i leveren primært via CYP3A4 til inaktive metabolitter.
• Eliminationen er bifasisk med plasmahalveringstider på ca. 2 timer og ca. 8 timer.
• 2-4 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.