Evrenzo

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg eller 150 mg roxadustat. 

Ikke tidligere behandlet med et erytropoiese-stimulerende agens (ESA) 

Anbefalet startdosis 

• Legemsvægt < 100 kg: 70 mg 3 gange ugentligt med mindst 1 dags interval
• Legemsvægt ≥100 kg: 100 mg 3 gange ugentligt med mindst 1 dags interval.

Ved skift fra behandling med ESA 

Patienter i behandling med et ESA kan skifte til roxadustat, men skift for dialysepatienter, der er stabile ved behandling med ESA, bør kun overvejes, når der er en gyldig grund. 

Anbefalet startdosis af roxadustat er baseret på gennemsnitlig ESA-dosis i 4 uger umiddelbart før skiftet, se tabel 1.  

Første dosis af roxadustat skal anvendes som erstatning for den næste planlagte dosis af det aktuelt ordinerede ESA. 

Tabel 1. Anbefalet startdosis ved skift fra ESA 

Dosisjustering 

• Hæmoglobin-niveauerne skal overvåges hver 2. uge, indtil det ønskede hæmoglobin-niveau på 6,5-7,5 mmol/l er nået og stabiliseret - derefter hver 4. uge eller som klinisk indiceret.
• Dosis af roxadustat justeres trinvist op eller ned i forhold til startdosis 4 uger efter behandlingsstart og derefter hver 4. uge, medmindre hæmoglobin-niveauet stiger med mere end 1,2 mmol/l. Hvis det sker, skal dosis omgående reduceres med ét trin.
• Når dosis justeres, skal der tages højde for det aktuelle hæmoglobin-niveau og ændringen af hæmoglobin-niveauet inden for de seneste 4 uger.

Trinvise dosisjusteringer 

De trinvise dosisjusteringer skal følge de tilgængelige doser på 20 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg (kun til CKD-patienter i dialyse), og desuden regler i tabel 2. 

Tabel 2. Regler for dosisjustering 

* Ændring i hæmoglobin (Hb) inden for de seneste 4 uger = (aktuel Hb-værdi) - (tidligere Hb-værdi målt 4 uger før). 

Ved behov for yderligere dosisreduktion ved den laveste dosis (20 mg 3 gange ugentligt), reducere dosishyppigheden til 2 gange ugentligt.  

Hvis der er behov for yderligere dosisreduktion, kan dosishyppigheden reduceres yderligere til én gang ugentligt. 

Vedligeholdelsesdosis  

Efter stabilisering til hæmoglobin-niveauer på 6,5-7,5 mmol/l skal hæmoglobin-niveauerne fortsat overvåges jævnligt, og reglerne for dosisjustering skal følges, som i tabel 2. 

Behandling med roxadustat bør ikke fortsætte ud over 24 uger, hvis der ikke opnås en klinisk betydningsfuld stigning i hæmoglobin-niveauet. 

Maksimal dosis  

• 3 mg/kg legemsvægt eller 300 mg 3 gange ugentligt.
• Patienter i dialyse: 3 mg/kg legemsvægt eller 400 mg 3 gange om ugentligt.

Bemærk: 

• Synkes hele
• Må ikke tygges eller knuses pga. lysfølsom tabletkerne
• Kan tages med eller uden mad
• Glemt dosis:
  • Tages med det samme, hvis der er mere end 1 dag til næste planlagte dosis.
  • Hvis der er mindre end 1 dag til næste planlagte dosis, springes den glemte dosis over, og næste dosis tages på den næste planlagte dag.
  • Herefter følges den normale dosisplan igen.
• Erfaring savnes vedr. børn og unge < 18 år.

• Ved moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) skal startdosis halveres eller reduceres til det dosisniveau, der er tættest på det halve af startdosis.
• Bør ikke anvendes ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C), da sikkerhed og virkning ikke er evalueret.

Trombotiske vaskulære hændelser (TVE) 

Forsigtighed ved risikofaktorer for TVE, herunder svær overvægt og tidligere forekomst af TVE, fx dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE). Risiko for TVE skal omhyggeligt opvejes mod de fordele, der kan opnås ved behandling med roxadustat. 

Kramper 

Bør anvendes med forsigtighed ved tidligere anfald (kramper eller krampeanfald), epilepsi eller medicinske tilstande, der er forbundet med prædisposition for anfald, fx infektioner i centralnervesystemet (CNS).  

Tabletterne indeholder sojaprotein. Forsigtighed ved allergi over for soja eller jordnødder (peanuts). 

Samtidig behandling med roxadustat og induktorer eller hæmmere  

Roxadustat er et substrat for CYP2C8 og UGT1A9. Ved påbegyndelse eller seponering af samtidig behandling med stærke CYP2C8-hæmmere, fx gemfibrozil eller -induktorer, fx rifampicin eller UGT1A9-hæmmere som probenecid, skal hæmoglobin-niveauerne overvåges rutinemæssigt, og reglerne for dosisjustering skal følges som i tabel 2. Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet. 

Statiner 

Roxadustat er en BCRP- og OATP1B1-hæmmer. Disse transportører spiller en vigtig rolle for tarmenes og leverens optagelse og udskillelse af statiner. 

• Samtidig administration af 200 mg roxadustat og simvastatin medførte en stigning i AUC og Cmax for simvastatin på henholdsvis 1,8 og 1,9 gange.
• Samtidig administration af 200 mg roxadustat og rosuvastatin medførte en stigning i AUC og Cmax for rosuvastatin på henholdsvis 2,9 og 4,5 gange.
• Samtidig administration af 200 mg roxadustat og atorvastatin medførte en stigning i AUC og Cmax for atorvastatin på henholdsvis 2,0 og 1,3 gange.
• Der forventes også interaktioner med andre statiner.

Ved samtidig administration af roxadustat og statiner skal det kontrolleres, om der forekommer bivirkninger forbundet med statiner, og om der er behov for reduktion af statindosis. 

Fosfatbindere 

Pga. chelatdannelse med multivalente kationer skal roxadustat tages mindst 1 time efter administration af fosfatbindere (bortset fra lanthanum) eller andre lægemidler, som indeholder multivalente kationer såsom calcium, jern, magnesium eller aluminium. 

Baggrund: Der er ikke humane data, som tillader et meningsfyldt risikoestimat. Produktresumeet angiver kontraindikation for anvendelse i 3. trimester - dette synes alene baseret på prækliniske studier, hvor der ved ret høje doser var tegn på fosterpåvirkning. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Fertile kvinder 

Produktresumeet angiver, at "Kvinder i den fertile alder skal anvende meget sikker kontraception under behandlingen og i mindst en uge efter den sidste dosis Evrenzo." Dette synes alene baseret på ekstrapolation fra prækliniske data. 

Baggrund: Der er ikke kvantitative data for udskillelse i modermælk.  

Produktresumeet angiver kontraindikation for anvendelse under amning. Dette er alene baseret på prækliniske forsøg. 

Anvendelse af roxadustat medfører diskvalifikation af den sportsudøvende.  

• Roxadustat er en hypoksi-inducerbar faktor, prolylhydroxylasehæmmer (HIF-PHI).
• HIF-PHI-enzymers aktivitet styrer de intracellulære niveauer af HIF, som er en transskriptionsfaktor, der regulerer ekspression af gener involveret i erytropoiesen.
• Via reversibel hæmning af HIF-PHI stimulerer roxadustat en koordineret erytropoietisk respons, som forhøjer niveau af endogent erytropoietin (EPO) i plasma, regulerer jerntransportproteiner og reducerer hepcidin (et jernregulerende protein, der øges under inflammation ved CKD).
• Det medfører bedre biotilgængelighed af jern, øget hæmoglobin-produktion og en stigning i antallet af erytrocytter.

• Maksimal plasmakoncentration efter ca. 2 timer.
• Fordelingsvolumen ved steady state er 0,34 l/kg.
• Plasmahalveringstid ca. 15 timer.
• Ca. 46 % udskilles gennem nyrerne.
• 50 %, heraf 28 % uomdannet, udskilles med fæces.
• < 2 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.