Lægemidler og graviditet

Lægemiddelforbrug under graviditet
Et nyt dansk populationsstudie omhandlende Region Nordjylland viste, at fra 1999 til 2009 steg andelen af førstegangsgravide, som indløste mindst én recept under graviditeten, fra 55 % til 61 %. For systemiske antibiotika viser en ny publikation over landsdækkende data, at henholdsvis 13 % (2000), 16 % (2011) og 14 % (2014) af gravide indløste en recept i første trimester ⁽⁴⁷³¹⁾. Brugen af antidepressive lægemidler er i de senere år faldet målbart fra lidt over 4 % i 2011 til ca. 2,7 % i 2016 ⁽⁴⁷³²⁾. Der er ingen valide data for anvendelse af håndkøbsmedicin blandt gravide. 

Opfattelse af teratogent potentiale 

Perceptionen af lægemidlers potentiale for uønsket fosterpåvirkning er dokumenteret overestimeret blandt sundhedsprofessionelle såvel som blandt patienter. I et spansk studie fra 2001 dokumenteredes det, at sundhedsprofessionelles og gravides opfattelse af risikoen ved anvendelse af lægemidler generelt, såvel som for specifikke lægemidler, under graviditeten er ude af proportion med faktuelle dokumenterede forhold ⁽⁵⁶⁶⁷⁾. 

Nyere danske data viser dog en klart bedre overensstemmelse mellem faktuelle forhold og risikoopfattelse blandt sundhedsprofessionelle. Blandt 175 speciallæger i gynækologi og obstetrik (hele Danmark) og 177 praktiserende læger (i Region Syd), var der relativt beskedne forskelle i opfattelsen af risici og faktuelle forhold for 10 almindeligt anvendte lægemidler. Blandt gravide viste et norsk internetbaseret spørgeskemastudie blandt > 8.000 gravide fra 18 lande i 2014 et uændret væsentligt misforhold mellem opfattelse af risiko og faktuel risiko ^{(5667) (5668)}. 

Baggrundshyppighed af uønskede hændelser
Baggrundshyppigheden af medfødte misdannelser og andre uønskede graviditetsudfald som spontan abort, for tidlig fødsel og lav fødselsvægt er ikke præcist beskrevet.  

Frekvensen af medfødte misdannelser i Danmark synes svagt stigende, uden at årsagen er klar, men en væsentlig komponent er formentlig en bedre registrering ⁽⁵⁶⁵³⁾. 

For praktiske forhold kan det antages, at hyppigheden af medfødte misdannelser i populationen er 5 %, og at spontanabortfrekvensen i Danmark er ca. 15 %. Nyere tal med en mere stringent definition af major misdannelser (se nedenfor) reducerer baggrundshyppigheden til ca. 3 % i henhold til opgørelser fra European Surveilliance of Congenital Abnormalities, EUROCAT. En del misdannelser erkendes først i løbet af de første leveår; dette gælder fx nogle kardielle misdannelser og funktionelle påvirkninger af centralnervesystemet. Det er uklart, i hvilket omfang medfødte misdannelser kan tilskrives anvendelse af lægemidler under graviditeten, men de udgør utvivlsomt kun en mindre del af alle misdannelser. 

Definitioner 

Ved en teratogen effekt (teratos er græsk for monster) forstås en strukturel udviklingsdefekt hos fostret. Disse kan klassificeres som minor eller major, hvor major misdannelser typisk er karakteriseret ved at medføre en livstruende tilstand, større kirurgiske indgreb eller væsentlige, varige handicap. Opdelingen er præciseret i forskellige internationale registre, fx det europæiske EUROCAT-samarbejde. En funktionel udviklingsdefekt er typisk relateret til CNS-defekter med varierende grader af mental retardering og hæmmet psykosocial udvikling. Ud over disse klassiske teratogene påvirkninger er interessen for andre uønskede påvirkninger, som kan medføre en øget risiko for spontan abort, lav fødselsvægt og tidlig fødsel, stigende. Der forskes også i mulige langtidseffekter; fx er der stor interesse for psykosocial udvikling hos børn, som har været eksponeret for psykofarmaka og andre CNS-aktive lægemidler under graviditeten.

Faktorer af betydning for fosterpåvirkning
Tidspunktet for eksponering for lægemidlet er den vigtigste risikofaktor for skadelig påvirkning af fosteret. Organogenesen finder især sted i 3.-10. graviditetsuge, og fosteret vil i denne periode være mest følsom for påvirkninger, som kan medføre strukturelle misdannelser. Dosis er af stor betydning. Såvel humane data fra thalidomidbehandlede kvinder, som data fra dyreforsøg tyder konsistent på en dosisafhængig toksicitet, som dog ikke nødvendigvis er lineær. Lægemidlets farmakodynamiske karakteristika og varigheden af eksponeringen er andre betydende faktorer. De mest potente teratogene lægemidler som thalidomid og tretinoider resulterer i alvorlige misdannelser hos ca. 35 % af 1. trimester-eksponerede fostre.
Konsekvenserne af lægemiddelpåvirkning meget tidligt i graviditeten er der meget lidt faktuel viden om. Det antages, at en betydelig toksisk påvirkning er uforenelig med embryomets overlevelse.; en såkaldt all-or-nothing periode, som arbitrært angives til at omfatte de første 14 dage efter konceptionen. Resultatet vil være meget tidlig fosterdød og spontan abort, men da graviditeten oftest ikke er erkendt på dette tidspunkt, vil det typisk gå upåagtet hen.  

Eksponering under uopdaget graviditet
Medicin.dk's tekster vedrørende graviditet er primært rettet mod situationer, hvor det overvejes, om et lægemiddel skal ordineres under en kendt graviditet. Her har risikovurderingen et alment profylaktisk perspektiv, og beslutningen om ordination beror på en afvejning af den forventede nyttevirkning over for den mulige risiko. Ved rådgivning af kvinder, som har indtaget lægemidler under en uopdaget graviditet, tager risikovurderingen udgangspunkt i en række forhold omkring det enkelte individ. En vurdering af graviditetslængden på tidspunktet for medicinindtagelsen og dosisstørrelse er vigtige for en vurdering af størrelsesorden og art af den risiko, som antages at være forbundet med den aktuelle påvirkning. Tilstedeværelse af andre faktorer, kvindens fertilitet og graviditetsønske samt mulighederne for relevant prænatal diagnostik kan være betydningsfulde aspekter at inddrage ligesom en vurdering af niveauet for den risiko, som er acceptabelt for kvinden. Eksposition for lægemidler tidligt i graviditeten bør kun undtagelsesvis - typisk ved eksponering for isotretinoin og acitretin - inddrages i overvejelser vedrørende svangerskabsafbrydelse.

Datakilder og datakvalitet
Mængden af tilgængelig viden om de enkelte lægemidlers skadelige virkninger under graviditet varierer meget, afhængig af lægemidlets indikationsområde og af, hvor længe det har været markedsført. Kasuistiske meddelelser har kun begrænset signalværdi og ingen kausal værdi, og brugbare data om lægemiddeleksposition og graviditetsudfald må derfor i alt overvejende grad tilvejebringes gennem epidemiologiske studier.
Kohorteundersøgelser, case-kontrolundersøgelser og systematisk pharmacovigilance kan give værdifulde oplysninger. Ingen af disse metoder er imidlertid ideelle, og den videnskabelige kvalitet af data vil typisk variere meget. De databaser, som ligger til grund for epidemiologiske studier, er af varierende kvalitet både med hensyn til dækningsgrad og validiteten af data for såvel eksponering som registrering af uønsket fosterpåvirkning. Desuden ses metodologisk variation forskergrupperne imellem, således at sammenligning af selv to gode farmakoepidemiologiske studier kan være vanskelig.  

I vurderingen vil der derfor også indgå data, hvor der fx kan rejses tvivl om den anvendte lægemiddeldosering og eksponeringens varighed. Der indgår også upublicerede (men typisk offentligt tilgængelige) data fra fx det svenske fødselsregister, Janusinfo, forskellige internationale misdannelsesregistre (specielt for antiepileptika og antiretrovirale lægemidler) og upublicerede store kohorter som Michigan Medicaid (refereres i Briggs ⁽³⁸⁷⁸⁾).
En videnskabelig rigoristisk tilgang til data vil betyde, at den behandlende læge i langt de fleste situationer vil stå uden et meningsfyldt beslutningsgrundlag ved valg af lægemiddel til en gravid patient. Den samlede datamængde repræsenterer således et vist nødvendigt kompromis mellem kvalitet og kvantitet.
Den prædiktive værdi af reproduktive dyreundersøgelser er ukendt, og fortolkningen af disse er ganske kompleks. Resultater fra dyreforsøg indgår derfor som hovedregel ikke i Medicin.dk's vægtning af data. 

Bivirkningsindberetninger 

I de danske mediers fokus på dette emne gennem de senere år har enkeltsager og indberettede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen spillet en meget synlig rolle. Det synes meget vanskeligt at formidle det faktum, at et sammenfald af hændelser (lægemiddelbehandling under graviditet og uønsket fosterpåvirkning) ikke siger noget om en eventuel kausalitet. Det er vigtigt at forholde sig til denne type af data og gøre sig klart at: 

• indberetning er en vigtig signalkilde for sjældne og alvorlige hændelser,

• fortolkningsmæssigt skal disse data altid sættes i perspektiv:
  • Øvrig tilgængelig datamængde
  • Baggrundshyppighed af uønsket fosterpåvirkning
  • Forbrug af lægemidlet blandt gravide
  • Komorbiditet
• bivirkningsindberetning om formodede medfødte misdannelser er lovpligtig for læger,
• den enkelte læge skal indberette alene på formodning (mistanke) og skal ikke tage beslutning om graden af kausalitet.

Risikoestimat
Ved anvendelse af historiske data for baggrundsfrekvensen af uønsket fosterpåvirkning kan man groft estimere at: 

• 200 1. trimester-eksponerede giver en god sikkerhed (80 % styrke og 5 % signifikansniveau) for, at den reelle risiko ikke er mere end 3 gange højere end baggrundsrisikoen.

• 700 1. trimester-eksponerede giver en god sikkerhed (80 % styrke og 5 % signifikansniveau) for, at den reelle risiko ikke er mere end 2 gange højere end baggrundsrisikoen.

Dette er bevidst valgte arbitrære cut-off-punkter. Hvis der ønskes sikkerhed for en endnu lavere risiko, vil det kræve, at der er data for mange tusinde 1. trimester-eksponerede gravide. Sådanne data findes imidlertid kun for få lægemidler. 

Regulatoriske forhold 

Produktresumeet er en integreret del af markedsføringstilladelsen. Produktresumeet binder producenten i forhold til markedsføringen, men er ikke bindende i forhold til lægers kliniske anvendelse af lægemidlet, heller ikke hvad angår anvendelse under graviditet. Produktresumeet baseres på den viden, der er om et givet lægemiddel på markedsføringstidspunktet, men skal løbende opdateres, når der tilkommer ny viden. Med hensyn til anvendelse under graviditeten er der på markedsføringstidspunktet typisk ingen eller meget få humane data, og der refereres typisk til dyreforsøg i det omfang, de har fundet sted. Det er producentens pligt at opdatere disse oplysninger i forhold til løbende indsamlet eller publiceret viden. Producentens interesse i forhold til anvendelse under graviditeten er entydigt af defensiv karakter, og motivationen for at klassificere et lægemiddel som anvendeligt under graviditeten er næsten ikke eksisterende, primært af medikolegale hensyn. 

Siden 2009 har der eksistereret en EMA guideline specifikt på dette område, hvor det beskrives hvilke krav, som skal opfyldes, for at et givent lægemiddel kan tilføjes specifikke rekommandationer under graviditeten. Her angives nogle ret konservative statistiske estimater med tilhørende forslag til rekommandationstekst: 

• > 300 gravide uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning: Risikoen er reelt højst øget med en faktor 10
  • Rekommandationstekst: "Risiko for misdannelser hos mennesker er usandsynlig men evidensniveauet er lavt"
• > 1.000 gravide uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning: Risikoen er reelt højst øget med en faktor 2
  • Rekommandationstekst: "Risiko for misdannelser hos mennesker er usandsynlig, evidensniveauet er højt"

I praksis følges denne guideline ikke særlig ofte, da det er producenten, der som udgangspunkt skal tage initiativet til den løbende opdatering. Producentens interesse er ekstraordinært konservativ hvilket ikke nødvendigvis er sammenfaldende med patientens og det ufødte barns bedste interesser. Derudover er der fortsat ikke altid konsistens i produktresumeernes anbefalinger for de samme indholdsstoffer, selv om der fra regulatorisk side er tilstræbt en harmonisering på dette område gennem de seneste 5-10 år.