Levodopa decarboxyleres ekstracerebralt til dopamin, som ikke kan passere blod-hjernebarrieren, og som giver perifere bivirkninger. For at sikre et tilstrækkelig højt intracerebralt niveau af levodopa indgives levodopa derfor altid i kombination med en decarboxylasehæmmer. Dopaminsubstitution med levodopa i kombination med decarboxylasehæmmer er den mest effektive symptomdæmpende behandling. 

Virkningen af kombinationspræparaterne er så sikker ved IPS, at manglende effekt af adækvate doser næsten udelukker diagnosen. I de første sygdomsår er der som regel en næsten total symptomdæmpning ved behandling med levodopa. Virkningen er mest markant på ekstremitetsrigiditet og hypokinesi, men ikke altid tilfredsstillende på hviletremor. Behandling af tremor kræver ofte større doser. Medicinsk intraktabel parkinson tremor behandles godt med Deep Brain Stimulation. Aksiale symptomer som dysartri, dysfagi og gang- og balanceforstyrrelser reagerer mindre godt på levodopabehandling og på behandling med DBS*. 

For yderligere oplysninger om behandling af Parkinsons sygdom, se antiparkinsonmidler. 

Senbehandlingskomplikationer i form af motoriske fluktuationer med wearing-off-symptomer (slut-på-dosis-forværring) og senere on-off-fænomener samt dyskinesier optræder hos op til 50 % af patienterne efter 5-10 års behandling med levodopa og hos 70 % efter mere end 15 års behandling og især hos patienter med tidlig sygdomsdebut. Wearing-off- optræder typisk før næste dosering. On-off-fænomener er uforudsigelige - og ofte pludselige - skift mellem on- og off-perioder uden relation til tidspunktet for indtagelse af parkinsonmedicinen. Off-perioderne kan vare fra minutter til timer.
På grund af det progredierende tab af dopaminproducerende nerveceller og dermed af endogen dopaminsyntese og deponeringsmuligheder for dopamin i striatum bliver virkningsvarigheden af levodopadoserne med tiden kortere og kortere. Medvirkende til tiltagende fluktuationer i det terapeutiske respons er også uforudsigelig absorption fra mave-tarmkanalen og transport over blod-hjerne-barrieren.
Levodopa-inducerede dyskinesier (LID) kan vise sig som en abnorm dyston stilling af en ekstremitet typisk i off-perioder eller som choreatiske bevægelser, typisk når medicinen virker bedst. Såkaldte difasiske dyskinesier fremkommer ved start og slut på dosisrespons. Levodopas korte halveringstid og dermed korte virkningsvarighed medfører en pulserende påvirkning af dopaminreceptorerne og anses for at være en væsentlig medvirkende faktor til udvikling af dyskinesier. 

To randomiserede og kontrollerede studier viser, at depotpræparater er lige så effektive som standardlevodopa til kontrol af parkinsonsymptomer, men ikke udskyder tiden til debut af levodoparelaterede motoriske komplikationer ⁽⁸¹⁸⁾. Et tillæg af COMT-hæmmere kan forlænge virkningsvarigheden af levodopa og forlænge on-tiden med 1-2 timer dagligt. I modsætning til det forventede giver tillæg af entacapon fra starten af levodopabehandling, sammenlignet med levodopabehandling uden entacapon, dyskinesier på et tidligere tidspunkt i sygdommen og med større hyppighed. Denne effekt er mere udtalt for de patienter, som også behandles med dopaminagonister. Tidspunktet for wearing-off symptomer er ikke signifikant forskellig i de to grupper. Med andre ord vil tillæg af entacapon fra starten af levodopa behandling ikke udskyde tidspunktet for motoriske komplikationer ⁽¹⁵⁶³⁾.
Behandling med Deep Brain Stimulation og kontinuerlig dopaminerg stimulation, herunder subkutan apomorphin-pumpebehandling og levodopainfusion via en perkutan endoskopisk anlagt sonde, en såkaldt PEG-sonde i duodenum, reducerer i væsentlig grad motoriske fluktuationer og dyskinesier.
Oral og perkutan (plaster) administration af agonist stabiliserer ligeledes fluktuationerne til en vis grad. 

* Deep Brain Stimulation (DBS): elektroder implanteret bilateralt i nucleus subthalamicus (STN) eller den ventrointermediære kerne (VIM) i thalamus forbindes til et kabel som føres subkutant bag øret til en pulsgenerator implanteret subkutant på thorax forflade. 

Ved STN DBS dæmpes hypokinesi, rigiditet og tremor. Ved VIM DBS dæmpes blot tremor.