Imlifidase

L04AA

Revideret: 19.11.2020

Imlifidase blev betinget godkendt af EMA i efteråret 2020 til brug hos udvalgte patienter, som skal transplanteres med en nyre fra en afdød donor. Imlifidase indeholder et IgG-nedbrydende enzym, en rekombinant cysteinprotease, som er det aktive stof og fremstillet ved rekombinant DNA-teknik. 

Anvendelsesområder

Imlifidase er godkendt til desensibilisering af nyrepatienter, som er på venteliste til en ny nyre, og som har vævstypeantistoffer (anti-HLA antistoffer) og en positiv crossmatch-test mod en mulig afdød nyredonor. Brug af imlifidase bør forbeholdes immuniserede patienter, som har en meget ringe sandsynlighed for at modtage en nyre fra en anden afdød donor i Scandiatransplants regi (organisation som varetager udveksling af organer mellem de nordiske lande).Imlifidase bør kun anvendes, når behandlingen forestås af læger med erfaring i brug af immunsuppressiva og behandling af HLA-immuniserende patienter. 

 

En positiv crossmatch-test mod en mulig nyredonor kontraindicerer nyretransplantation, da det kan medføre hyperakut afstødning af det transplanterede organ. HLA-immuniserede patienter kan have antistoffer rettet specifikt mod den potentielle nyredonor, og det kan give anledning til en positiv crossmatch-test. 

 

Imlifidase kan kortvarigt nedbryde IgG i blodet. Derved kan imlifidase konvertere en positiv crossmatch-test til negativ, hvilket efterfølgende kan gøre det muligt for patienten at blive nyretransplanteret.  

 

Imlifidase blev godkendt til brug i forbindelse med offentliggørelsen af det seneste kliniske studie med imlifidase, et internationalt multicenter fase-2 studie, ikke-blindet og uden kontrolgruppe og med 6 måneders opfølgning, hvor 19 patienter med en median cPRA (calculated panel reactive antibody) på 99,83% og positiv crossmatch-test over for en mulig donor fik imlifidase. Hos én patient måtte man afbryde imlifidase kort efter infusionsstart på grund af infusionsrelaterede bivirkninger, og denne patient blev ikke nyretransplanteret, da IgG ikke var elimineret. De øvrige 18 patienter fik imlifidase og havde efterfølgende en negativ crossmatch-test indenfor 24 timer, som muliggjorde nyretransplantation. I studiet fik 13 patienter en nyre fra en afdød donor og 5 patienter fik en nyre fra en levende donor. Ingen af patienterne fik hyperakut afstødning efter transplantationen. Der er en patientoverlevelse på 100% og en nyregraftoverlevelse på 88,9% efter 6 måneder. 2 opnåede aldrig nyregraftfunktion af ikke-immunologiske årsager. 7 af 18 (38,9%) fik "delayed graft function" (DGF) (dialysebehov i den første uge efter transplantation). 9 af 18 patienter (50%) fik diagnosticeret en akut afstødning i opfølgningsperioden, heraf havde 7 af 18 (38,9%) en akut antistofmedieret afstødning (AMR) (mellem dag 2 og dag 19 efter transplantation). 

 

16 af 19 patienter (84,2%) havde en negativ crossmatch-test indenfor 6 timer efter én imlifidase infusion (0,25 mg/kg legemsvægt over 15 minutter), medens 3 patienter havde behov for en 2. imlifidase (0,25 mg/kg legemsvægt) infusion (indgivet op til 13 timer efter den 1. infusion) for at opnå sikker negativ crossmatch-test. Der blev givet i.v. methylprednisolon og antihistamin forud for imlifidase. Den immundæmpende behandling omfattede induktion med i.v. glukokortikoid per-operativt og dagligt frem til dag 3 postoperativt og enten heste-anti-thymocyt-globulin (ATGAM), 15 mg/kg i.v. dagligt i 4 dage initieret per-operativt eller alemtuzumab (Campath) 30 mg i.v. givet dag 4 postoperativt. Vedligeholdelsesbehandling med immunsuppression blev administreret i henhold til standard klinisk praksis for immuniserede patienter i hvert studiecenter og omfattede kortikosteroider, tacrolimus og mycophenolatmofetil. For at afbøde risiko for infektion efter inaktivering af IgG, blev der givet profylaktisk antibiotika 

efter transplantation. IVIg 10% 2 g/kg legemsvægt (maks. 140 g for patienter> 70 kg) blev givet 7 dage efter imlifidase-infusion og rituximab 1 g i.v. blev givet 9 dage efter imlifidase-infusion. 

 

Hos næsten alle patienter var niveauet af donor specifikke antistoffer (DSA) faldet til < 3.000 MFI 6 timer efter imlifidase. Rebound af DSA blev detekteret 3 - 14 dage efter imlifidase med betydelig variation i patientgruppen. 2 patienter fik ikke DSA rebound. Hos de fleste kom DSA tilbage til præ-transplantationsniveauet eller derunder og faldt efterfølgende. Nogle patienter med signifikant DSA rebound udviklede ikke AMR, hvorimod alle patienter med AMR havde DSA rebound. 

Patienterne udviklede anti-imlifidase antistoffer og niveauet svarede til det som blev målt i tidligere studier. 

 

Yderligere data om imlifidase givet til terminalt nyresyge patienter forefindes i 3 andre studier. Hidtil foreligger der publicerede data på i alt 51 immuniserede patienter med en positiv crossmatch-test, som fik imlifidase, og hvor alle efterfølgende blev nyretransplanteret. 9 af de 51 patienter fik en nyre fra en levende nyredonor. Data vedrørende elimination af IgG og DSA og efterfølgende rebound, bivirkninger til imlifidase og renale data angående DGF, AMR og 6 måneders status på patient- og nyregraft-overlevelse er nogenlunde ens i de publicerede studier. 

 

Imlifidase er betinget godkendt, og der afventes således langtidsdata på de imlifidase behandlede patienter med status på patient-og nyregraftoverlevelse og mulige sene bivirkninger. 

 

Bivirkninger

Der er kun registeret få bivirkninger, som menes at have relation til imlifidase. I ovennævnte fase-2 studie havde 2 patienter mulige infusions-relaterede bivirkninger (ikke nærmere defineret), hvor man undervejs holdt pause med infusionen. En enkelt patient fik hypotension og én fik udslæt. 

Interaktioner

Imflidase spalter alle underklasser af IgG (human og kanin), hvorved imlifidase kan inaktivere IVIG og antistofbaserede lægemidler såsom basiliximab, anti-thymocytglobulin (kanin) og rituximab som typisk anvendes ved nyretransplantation i Danmark (I produktresumé for imlifidase anbefales det, at præparater såsom basiliximab, alemtuzumab og rituximab kan gives 4 dage efter imlifidase, kanin-antihuman thymocytglobulin kan gives 1 uge efter imlifidase, medens IVIG kan administreres 12 timer efter imlifidase). 

 

IVIg kan indeholde neutraliserende antistoffer mod imlifidase, som kan inaktivere imlifidase, hvis IVIg gives før imlifidase. IVIg's halveringstid er 3-4 uger og bør tages i betragtning før indgift af imlifidase til patienter behandlet med IVIg. I kliniske studier blev IVIg ikke givet inden for 4 uger før infusion af imlifidase. 

 

Imlifidase nedbryder ikke heste-antithymocytglobulin, og det er derfor ikke nødvendigt med et tidsinterval mellem præparaterne. 

 

Eculizumab spaltes ikke af imlifidase ved det anbefalede dosisniveau. 

Farmakodynamik

Det IgG-nedbrydende enzym i imlifidase, afledt af Streptococcus pyogenes produceret i Escherichia coli-celler, er en rekombinant cysteinprotease, som spalter alle fire humane underklasser af IgG med høj specificitet. I dosis-respons studier med raske forsøgsdeltager og kronisk nyresyge patienter blev IgG-nedbrydning observeret hos alle efter imlifidase infusion (tidligere benævnt IdeS) med < 1% plasma IgG tilbage inden for 48 timer og lave IgG niveauer op til 7 dage efter.  

 

Gennemsnitlige fluorescensintensitetsværdier (MFI) for HLA klasse I og II antistoffer blev markant reduceret hos alle patienter. C1q-binding til anti-HLA blev elimineret og membranbundet IgG-type-B-cellereceptor på CD19 + hukommelses B-celler blev spaltet.  

 

Imlifidase spalter IgG til F (ab') 2-fragmenter og Fc-fragmenter, og det medfører, at Fc-afhængige effektor funktioner, så som antistofafhængig cellemedieret fagocytose, antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet og komplementafhængig cytotoksicitet neutraliseres. 

 

Anti-imlifidase antistoffer sås hos alle 1 uge efter indgift og antistofniveauet toppede efter 2 uger. 

 

Den potentielle indvirkning af anti-imlifidase-antistoffer på en 2. imlifidase-dosis givet inden for 24 timer efter den første dosis forventes at være ubetydelig, eftersom anti-imlifidase antistoffer endnu ikke er dannet som reaktion på den første dosis. 

Farmakokinetik

Halveringstiden for imlifidase var 4,9 (± 2,8) timer ved 0,24 mg/kg med hovedparten elimineret i løbet af 24 timer.  

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Imlifidase Idefirix
Hansa Biopharma AB
pulver til konc. til infusionsvæske, opl.  11 mg 1 stk.  
Imlifidase Idefirix
Hansa Biopharma AB
pulver til konc. til infusionsvæske, opl.  11 mg 2 stk.  

Referencer

5220. Stanley C Jordan, Christophe Legendre, Niraj M Desai et al. Imlifidase desensitization in crossmatch-positive, highly-sensitized kidney transplant recipients: Results of an international phase 2 trial (Highdes). Transplantation Publish Ahead of Print. 2020; , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33093408/ (Lokaliseret 19. november 2020)

 

5225. Shili Ge, Maggie Chu, Jua Choi et al. Imlifidase Inhibits HLA Antibody-mediated NK Cell Activation and Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) In Vitro. Transplantation. 2020; 104(8):1574-9, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32732834/ (Lokaliseret 19. november 2020)

 

5222. Bonnie E Lonze, Vasishta S Tatapudi, Elaina P Weldon et al. IdeS (Imlifidase): A Novel Agent That Cleaves Human IgG and Permits Successful Kidney Transplantation Across High-strength Donor-specific Antibody. Ann Surg. 2018; 268(3):488-96, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30004918/ (Lokaliseret 19. november 2020)

 

5223. Tomas Lorant, Mats Bengtsson, Torsten Eich et al. Safety, immunogenicity, pharmacokinetics, and efficacy of degradation of anti-HLA antibodies by IdeS (imlifidase) in chronic kidney disease patients. Am J Transplant. 2018; 18(11):2572-62, (Lokaliseret 19. november 2020)

 

5221. Stanley C Jordan, Tomas Lorant, Jua Choi et al. IgG Endopeptidase in Highly Sensitized Patients Undergoing Transplantation. N Engl J Med. 2017; 377(5):442-53, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28767349/ (Lokaliseret 19. november 2020)

 

5224. Lena Winstedt, Sofia Järnum, Emma Andersson Nordahl et al. Complete Removal of Extracellular IgG Antibodies in a Randomized Dose-Escalation Phase I Study with the Bacterial Enzyme IdeS--A Novel Therapeutic Opportunity. PLoS One. 2015; 10(7), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26177518/ (Lokaliseret 19. november 2020)

 
 
 
Gå til toppen af siden...