Gilenya

Kapsler, hårde. 1 kapsel indeholder 0,25 mg eller 0,5 mg fingolimod (som hydrochlorid). 

Voksne. 0,5 mg én gang dgl.  

Børn > 10 år med kropsvægt:  

• ≤ 40 kg: 0,25 mg én gang dgl.
• > 40 kg: 0,5 mg én gang dgl.

Det anbefales at patienter i forbindelse med første dosis monitoreres i henhold til beskrivelsen under ’forsigtighedsregler’. 

Bemærk: 

• Kapslerne synkes hele med et glas vand.
• Kapslerne kan åbnes.
• Indholdet kan opslæmmes i vand.
• Kan tages med eller uden mad.
• Samme monitorering som ved første dosis bør foretages, hvis behandlingen har været afbrudt i:
  • 1 dag eller mere i løbet af de første 2 uger af behandlingen
  • mere end 7 dage i løbet af uge 3 og 4 i behandlingen
  • mere end 2 uger efter den første måned af behandlingen.

Hvis afbrydelse af behandlingen er af kortere varighed end nævnt ovenfor, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt. 

Erfaring savnes vedr. patienter over 65 år. 

Må ikke anvendes ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). 

• Kendt immundefektsyndrom
• Immunkompromitterede patienter med øget risiko for opportunistiske infektioner
• Alvorlige aktive infektioner, herunder aktive kroniske infektioner (hepatitis, tuberkulose)
• Kendte, aktive maligne sygdomme
• Patienter med myokardieinfarkt (MI), ustabil angina pectoris, slagtilfælde/transitorisk iskæmisk anfald (TIA), dekompenseret hjertesvigt (behandlingskrævende) eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV-hjertesvigt i de foregående 6 måneder.
  Patienter med alvorlig hjertearytmi, der kræver anti-arytmisk behandling med klasse Ia eller klasse III- anti-arytmiske lægemidler, 2. grads Mobitz type II-atrioventrikulær (AV) blok, 3. grads AV-blok eller syg sinussyndrom, hvis patienten ikke har en pacemaker.
  Patienter med et baseline QTc-interval på ≥ 500 msek.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har besluttet og indskærpet:
1) at alle patienter får taget ekg forud for og 6 timer efter første indgift af Gilenya. 

2) kontrol af hjertefrekvens og blodtryk i de første 6 timer efter første indgift af Gilenya.
3) desuden anbefales kontinuerlig ekg-overvågning de første 6 timer efter første Gilenya dosis. 

4) i tilfælde af nyopstået 3. grads AV-blok i løbet af de 6 timer, samt persisterende 2. grads AV-blok, QT_c-interval større end 500 ms og puls under 45 slag pr. minut, eller fortsat pulsfald ved afslutningen af de 6 timers overvågning og fortsat pulsfald, anbefales det at udvide monitoreringsperioden. Beregn QTc-intervallet her: Beregning af korrigeret QT-interval - Bazetts formel 

Det anbefales, at der søges rådgivning hos en kardiolog for at fastlægge den mest hensigtsmæssige monitorering. 

Levertal 

Tilfælde af akut leversvigt, krævende levertransplantation og andre klinisk signifikante leverskader, er blevet indberettet for patienter i behandling med fingolimod. 

Retningslinjerne for monitorering af leverfunktion og kriterierne for seponering er derfor blevet opdateret for at minimere risikoen for lægemiddelinduceret leverskade (DILI):  

5) Der skal udføres leverfunktionstest, herunder måling af serum bilirubin før påbegyndelse af behandling samt ved måned 1, 3, 6, 9 og 12 under behandlingen og derefter periodisk indtil 2 måneder efter seponering af fingolimod. 

6) Hvis der ikke er kliniske symptomer, men lever-aminotransferaser er:  

• > end 3 gange den øvre normalgrænse (ULN), men < 5 gange ULN uden forhøjet serum bilirubin, bør hyppigere monitorering iværksættes, herunder måling af serum bilirubin og alkalisk fosfatase (ALP).

• > 5 gange ULN eller > 3 gange ULN forbundet med enhver øgning af serum bilirubin, bør behandling med fingolimod seponeres. Hvis serum-niveauerne bliver normale igen, kan behandling med fingolimod genoptages baseret på en grundig benefit/risk-vurdering af patienten.

Hvis der er kliniske symptomer, der tyder på leverdysfunktion, bør leverenzymer og bilirubin måles straks og fingolimod bør seponeres, hvis betydelig leverskade bekræftes. 

Kardiologiske forsigtighedsregler 

• Påbegyndelse af behandling medfører forbigående fald i hjertefrekvens og evt. også forsinket AV-overledning, inklusive forbigående, spontant ophørende komplet AV-blok i enkeltstående tilfælde. På den baggrund skal alle patienter have optaget ekg og målt blodtryk før og 6 timer efter den første dosis for symptomer på bradykardi. Ved fortsat behandling vender hjertefrekvensen tilbage til det vanlige i løbet af en måned. Nogle patienter vil dog opleve, at hjertefrekvensen ikke er vendt tilbage til udgangsværdien ved slutningen af første måned. Ledningsforstyrrelserne er normalt ikke behandlingskrævende.
• Man bør undgå behandling med lægemidler, som kan forlænge QT-intervallet, hos patienter med relevante risikofaktorer som fx hypokaliæmi eller medfødt QT-forlængelse.
• Samtidig anvendelse af beta-blokkere, antiarytmika, calcium-antagonister eller digoxin samt kolinesterase-hæmmere eller pilocarpin bør kun ske efter rådføring med kardiolog.
• Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af T-tak inversion, hvorfor man bør sikre, at patienten ikke har symptomer relateret til myokardieiskæmi.
• Bør ikke gives til patienter med tidligere kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom eller til patienter, som tager medicin for at sænke hjertefrekvensen.
• Hos patienter med kendte hjertearytmier eller anden betydende hjertesygdom tilrådes samråd med kardiolog inden behandlingsstart.
• Patienter med utilstrækkelig behandlet hypertension.
• Kontrol af perifert blodbillede, leverblodprøver og blodtryk tilrådes jævnligt under behandlingen.

Immunsystem og infektioner 

• Der er risiko for infektion pga. fald i perifert lymfocyttal og patienter, som ikke har haft skoldkopper eller er vaccineret, bør undersøges for antistoffer, og evt. vaccineres før behandlingsstart. Indledning af behandling med fingolimod skal udsættes til 1 måned efter vaccination for at opnå fuld effekt af vaccinen.
• Patienter med aktiv infektion bør ikke behandles, før infektionen er overstået. Hvis lymfocyttallet er < 0,2 x 10⁹ bør behandling udsættes.
• Ved skift af patienter fra natalizumab til fingolimod skal der, på grund af natalizumabs lange halveringstid og risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), foretages en MR-scanning før skift til fingolimod. Hos anti-JCV-antistof positive overvejes lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Hvis der ikke er tegn på PML, kan behandling med fingolimod påbegyndes 6-8 uger efter sidste natalizumab infusion. MR-scanning gentages 3 måneder efter sidste natalizumab infusion, se også Fingolimod.
• Der er rapporteret et lille antal tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) under behandling med fingolimod. MR-scanning bør overvejes som led i øget agtpågivenhed hos patienter, der anses for at have en øget risiko for PML. Ved mistanke om PML skal MR-scanning udføres straks med henblik på diagnosticering, og fingolimod skal seponeres, indtil PML er blevet udelukket. Der er rapporteret tilfælde af symptomatisk PML baseret på MR-scanningsfund og positiv JCV-DNA i cerebrospinalvæsken hos patienter behandlet med fingolimod.
• Der er efter markedsføringen indberettet isolerede tilfælde af kryptokokmeningitis. Patienter med symptomer, som stemmer overens med kryptokokmeningitis (fx hovedpine forbundet med mentale ændringer som fx konfusion, hallucinationer og/eller personlighedsændringer) skal straks udredes diagnostisk. Hvis kryptokokmeningitis diagnosticeres, skal fingolimod seponeres, og der skal iværksættes passende behandling.
• Lymfopeni kan vedvare i flere måneder, og lymfocyttal bør kontrolleres før start af ny behandling. Den øgede infektionsrisiko kan vare op til 2 måneder efter afsluttet behandling.
  Bemærk at lymfocyttælling kan være fejlbehæftet, pga. omfordeling af lymfocytter til sekundære lymfoide organer, og derfor kræve større mængder blod ved serologisk testning.
• Ved behov for seponering er et 6-ugers interval uden behandling nødvendig for at udvaske fingolimod. Der er i denne periode høj risiko for tilbagevendende og usædvanlig høj sygdomsaktivitet. Patienterne bør overvåges for relevante tegn på mulig recidiv.

Andre forsigtighedsregler 

• Pga. risiko for makulært ødem tilrådes oftalmologisk undersøgelse 3-4 måneder efter påbegyndt behandling og tillige ved synsforstyrrelser. Patienter, som tidligere har haft uveitis og patienter med diabetes mellitus, har øget risiko for makulært ødem. Oftalmologisk kontrol tilrådes både før og under behandling.
• Der er rapporteret basalcellekarcinom (BCC) hos patienter, der får Gilenya. Der skal udvises opmærksomhed på hudlæsioner, og en medicinsk vurdering af huden anbefales ved start, efter et års behandling og derefter mindst årligt baseret på en klinisk vurdering. Patienter bør henvises til en dermatolog i tilfælde af observation af mistænkelige hudlæsioner. Patienter bør advares mod udsættelse for sollys uden beskyttelse og bør ikke modtage samtidig behandling med UV-B-stråling eller PUVA-fotokemoterapi.
• Ved behandlingsophør bør sikker kontraception anvendes i 2 måneder.

Der henvises endvidere til produktresumé og særligt materiale udarbejdet til behandlere. 

• Samtidig behandling med antineoplastiske, immunsuppressive eller immunmodulerende midler kan forstærke påvirkningen af immunsystemet og frarådes.
• Kortvarig behandling med kortikosteroider har i kliniske studier ikke været forbundet med øget infektionsrisiko.
• Anvendelse af levende svækkede vacciner i op til 2 måneder efter behandling kan indebære infektionsrisiko og bør undgås.
• Øget risiko for brady-arytmier ved samtidig brug af beta-blokkere, antiarytmika (klasse Ia og III), calciumantagonister, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilocarpin.
• Cytokrom (CYP)3A4-hæmmere (fx clarithromycin og visse makrolider) kan øge plasmakoncentrationen af fingolimod. Se endvidere tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
• CYP3A4-induktorer (fx carbamazepin, phenytoin, rifampicin) kan nedsætte plasmakoncentrationen (AUC) af fingolimid og dets metabolitter med ca. 40 %. Da dette kan forringe effekten, bør samtidig indgivelse ske med forsigtighed.
• Samtidig indgivelse af perikon frarådes.

Baggrund: En større databaseopgørelse fra producenten refererer data for omkring 800 1. trimester-eksponerede, hvor der er viden om graviditetens udfald. De rapporterede data er ret inkomplette med et stort loss-to-follow-up og mangelfulde oplysninger i øvrigt. Blandt alle levendefødte (N~500) var frekvensen af misdannelser omkring 5 %, hvilket er noget over baggrundsrisikoen på omkring 3 %.  

Frarådes i lyset af de usikre data med tegn på en øget risiko for medfødte misdannelser og på grund af virkningsmekanismen. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under og i 2 måneder efter behandlingsophør. 

Baggrund: Der er ingen humane data for udskillelse i modermælk. Er på grund af virkningsmekanismen kontraindiceret under amning. 

Metaboliseres til det aktive fingolimodfosfat, der ved binding til lymfocytternes S1P-receptorer blokerer i forskellig grad lymfocytternes evne til at forlade lymfeknuderne. Denne omfordeling af lymfocytter reducerer deres infiltration af centralnervesystemet og dermed også nerveinflammation og beskadigelse af nervevæv. 

• Biotilgængelighed ca. 93 %.
• Steady state efter 1-2 måneder.
• Fordelingsvolumen ca. 20 liter/kg.
• Metaboliseres i leveren via CYP4F2 eller CYP3A4 til delvis aktive metabolitter.
• Plasmahalveringstid 6-9 dage.
• Udskilles gennem nyrerne som inaktive metabolitter.