Voriconazole "Sandoz"

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 50 mg eller 200 mg voriconazol. 

Behandling 

• Voksne og børn 15-17 år samt børn 12-14 år med legemsvægt ≥ 50 kg

• Bemærk:
  • Vedligeholdelsesdosis afviger fra godkendt dosering, se Azoler.

• Børn 12-14 år med legemsvægt < 50 kg samt børn 2-12 år

* I stedet for gives parenteral dispenseringsform med dosis 9 mg/kg legemsvægt i.v. hver 12. time. 

Bemærk: 

• Behandlingen bør være så kortvarig som mulig. Langtidsbehandling i > 6 mdr. kræver nøje vurdering af risiko-/fordel-forholdet.
• Ved alvorlige invasive aspergillusinfektioner, hvor der ønskes at skifte fra parenteral til oral behandling, anvendes samme doser oralt, som blev givet parenteralt.
• En dosis på 8 mg/kg legemsvægt intravenøst giver en voriconazoleksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved 9 mg/kg legemsvægt efter oral administration.
• Erfaring savnes vedr. børn < 2 år.

Profylakse mod invasive svampeinfektioner hos højrisikopatienter, der har fået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)  

• Påbegyndes på transplantationsdagen.
• Samme doseringer som anført ved behandling.
• Kan gives i højst 100 dage, men bør anvendes så kortvarigt som muligt.
• Profylakse i op til 180 dage efter transplantation må kun fortsætte i tilfælde af vedvarende immunsuppression eller graft versus host-sygdom (GvHD).

Bemærk: 

• Tabletterne synkes hele med et glas vand.
• Tabletterne kan knuses.
• Knust tablet kan opslæmmes i vand.
• Knust tablet kan kommes på kold, blød mad.
• Tabletter bør tages mindst 1 time før eller 1 time efter et måltid.

• Child-Pugh A-B: Normal initialdosis og halv vedligeholdelsesdosis.
• Child-Pugh C: Erfaring savnes.

• Samtidig behandling med:
  • CYP3A4-metaboliserede lægemidler, der har snævert terapeutisk indeks, eller med risiko for QT-forlængelse, herunder bl.a. pimozid, sekalealkaloider og sirolimus.
  • Kraftige induktorer af CYP3A4, herunder bl.a. rifampicin, phenytoin og naturlægemidler, der indeholder perikon.
  • CYP3A4-substrater, fx naloxegol og ivabradin.
  • Højdosis efavirenz (≥ 400 mg 1 gang dgl.).
  • Højdosis ritonavir (≥ 400 mg 2 gange dgl.).
  • Tolvaptan.
  • Lurasidon.
  • Venetoclax.

• Bør anvendes med stor forsigtighed ved kendt allergi over for andre azoler og hos patienter med særlig risiko for hjertearytmi, herunder QT-forlængelse.
• Nyrefunktion, leverfunktion og serumelektrolytter bør kontrolleres regelmæssigt, specielt ses hypokaliæmi ofte.
• Ved signifikant stigning i leverfunktionsværdier bør behandlingen seponeres, med mindre at risikoen herved overstiger fordelene ved at fortsætte.
• Pancreasfunktionen (kontrol af serum-amylase eller serum-lipase) bør monitoreres tæt hos patienter, især børn, med risikofaktorer for akut pancreatitis.
• Patienter bør informeres om straks at kontakte en læge ved tegn eller symptomer på Cushings syndrom eller binyrebarkinsufficiens. Se også Interaktioner.
• Pga. risiko for fototoksicitet bør patienter i behandling med voriconazol undgå udsættelse for stærkt sollys og UV-lys.
• Bemærk: Interindividuel variation i serumniveau betinget af varierende metabolisering, og derfor bør serumniveau kontrolleres ved behandling af alvorlige infektioner (terapeutisk område 1-5,5 mikrogram/ml, målt som dalværdi efter 4-7 dages behandling og igen ved mistanke om behandlingssvigt, toksicitet eller ved ændring af anden samtidig behandling med mulig indflydelse på plasmaniveauet af voriconazol).

• Voriconazol er en potent hæmmer af CYP3A4 og CYP2C9, og der er risiko for øget plasmakoncentration af lægemidler, der nedbrydes af disse enzymer.
• Samtidig behandling med CYP3A4-metaboliserede lægemidler, fx pimozid, sekalealkaloider og sirolimus, er kontraindiceret.
• Samtidig behandling med CYP3A4-substrater, fx naloxegol og ivabradin, er kontraindiceret.
• Ved samtidig brug af ventolax kan voriconazol ved initiering og under dosistitreringsfasen med ventoclax øge plasmakoncentrationen af venetoclax signifikant og øge risikoen for tumorlysesyndrom. Kombination er kontraindiceret.
• Ved samtidig brug af lurasidon øges eksponeringen for lurasidon potentielt og kan medføre alvorlige bivirkninger. Kombination er kontraindiceret.
• Samtidig brug af tolvaptan medfører signifikant øget plasmakoncentration af tolvaptan. Kombination er kontraindiceret.
• Ved samtidig behandling med naturlægemidler med perikon nedsættes effekten af voriconazol. Kombination er kontraindiceret.
• Voriconazol og efavirenz påvirker gensidigt hinanden. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant, og voriconazol øger plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant. Samtidig behandling med højdosis efavirenz (≥ 400 mg 1 gang dgl.) er kontraindiceret.
• Voriconazol og efavirenz påvirker gensidigt hinanden. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant, og voriconazol øger plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant. Samtidig behandling med højdosis efavirenz (≥ 400 mg 1 gang dgl.) er kontraindiceret.
• Ved samtidig brug af højdosis ritonavir (≥ 400 mg 2 gange dgl.) reduceres plasmakoncentrationen af voriconazol signifikan.t Samtidig behandling med højdosis ritonavir (≥ 400 mg 2 gang dgl.) er kontraindiceret.
• For andre lægemidler, der nedbrydes via CYP3A4 eller CYP2C9, kan også forventes øgede plasmakoncentrationer med muligt behov for dosisjustering, herunder bl.a. alfentanil og lignende kortidsvirkende opiater (AUC øges ca. 600 %), atorvastatin, ciclosporin (AUC øges ca. 70 %), HIV-proteasehæmmere, methadon (AUC øges ca. 50 %), midazolam, NSAID, omeprazol (AUC øges 280 %), fosfodiesterasehæmmere som sildenafil og tadalafil, rifabutin (AUC øges ca. 300 %), simvastatin, og tacrolimus (AUC øges ca. 220 %).
• Samtidig brug af voriconazol og everolimus anbefales ikke, da plasmakoncentrationen af everolimus kan øges signifikant.
• Voriconazol kan muligvis øge neurotoksiciteten af vincristin og vinorelbin.
• Voriconazol potenserer virkningen af warfarin, og samtidig brug kan forårsage alvorlige blødninger. Derfor skal den antikoagulerende virkning overvåges nøje under samtidig brug, og dosis skal justeres efter behov.
• Voriconazol forlænger plasmahalveringstiden for alfentanil (4 gange) og for lignende korttidsvirkende opiater, hvorfor dosis af disse stoffer skal reduceres.
• Kraftige induktorer af CYP3A4, herunder bl.a. carbamazepin, phenytoin, rifabutin og rifampicin kan reducere plasmakoncentrationen af voriconazol med risiko for behandlingssvigt. Samtidig anvendelse er kontraindiceret. Hvis rifabutin findes nødvendig, så øges dosis af voriconazol til 350 mg x 2 dgl.
• Ved brug af voriconazol samtidig med kortikosteroider er der rapporteret om Cushings syndrom med og uden efterfølgende binyreinsufficiens. Se også Forsigtighedsregler.
• Letermovir kan nedsætte virkningen af voriconazol, Hvis samtidig brug ikke kan undgås, monitoreres der for tab af virkning.
• Voriconazol antages at øge plasmakoncentrationen af ivacaftor med risiko for bivirkninger. Ved samtidig brug anbefales derfor nedsat dosis af ivacaftor.
• Se endvidere tabel 1 i Elimination og cytokrom P450-systemet og tabel 3 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner).

Baggrund: Der er ingen data, der tillader et meningsfyldt risikoestimat. På baggrund af den mulige dosisrelaterede teratogene effekt af et andet azol, fluconazol, må voriconazol ikke anvendes. Se endvidere Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner). 

Se også Klassifikation - graviditet 

• Virkemåden består i en hæmning af ergosterolsyntesen, idet voriconazol bremser omdannelse af lanosterol til ergosterol via hæmning af det cytokrom P450-afhængige enzym 14-steroldemethylase.
• Voriconazol er bredspektret med virkning på:
  • Candida spp. (dog i mindre grad på C. glabrata og C. krusei)
  • Aspergillus spp.
  • Dimorfe svampe
  • Scedosporium apiospermum
  • Talaromyces marneffei
  • Fusarium spp.

• Steady state efter 24 timer ved anbefalet initialdosis.
• Fordelingsvolumen 4,6 l/kg ved steady state
• Metaboliseres i leveren via CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 til inaktive metabolitter.
• Terminal plasmahalveringstid ca. 6 timer, men dosisafhængig pga. mætningskinetik.
• < 2 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.
• Oral administration. Biotilgængelighed ca. 95 %, nedsættes med ca. 25 % ved samtidig indtagelse af fedtrigt måltid. Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
• Se endvidere tabel 1 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner).