Symtuza

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 800 mg darunavir (som ethanolat), 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og 10 mg tenofoviralafenamid (fumarat). 

ART-naive og ART-erfarne* 

• Voksne og børn ≥ 12 år med legemsvægt ≥ 40 kg
  • 1 tablet 1 gang dgl. sammen med mad.

* ART-erfarne, som er/har: 

• uden mutationer relateret til darunavir-resistens (DRV-RAM’er)
• HIV-1-RNA < 100.000 kopier/ml
• CD4+-celletal ≥ 100 x 10⁶ celler/l.

ART = Antiretroviral terapi. 

Bemærk: 

• Synkes hele med et glas vand.
• Må ikke knuses.
• Tages med mad.
• Ved opkastning inden for 1 time efter indtagelse af tabletten tages en ny tablet.
• Glemt dosis kan tages sammen med mad indtil mindst 12 timer før næste dosis.
• Erfaring savnes vedr. børn 3-11 år med legemsvægt < 40 kg.

Kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). 

• Samtidig behandling med lægemidler, der metaboliseres via CYP3A og har høj grad af førstepassage-metabolisme med risiko for alvorlige og/eller livstruende hændelser eller svigtende virkning, fx:
  • Alfuzosin
  • Amiodaron
  • Avanafil
  • Colchicin, ved nedsat nyre- eller leverfunktion
  • Dabigatran
  • Domperidon
  • Dronedaron
  • Ergotamin
  • Inhalationslægemidler med kortikosteroid effekt
  • Ivabradin
  • Midazolam, oralt
  • Naloxegol
  • Pimozid
  • Quetiapin
  • Rifampicin
  • Sekalealkaloider
  • Sertindol
  • Sildenafil, ved indikationen pulmonal arteriel hypertension
  • Simvastatin
  • Ticagrelor
  • Triazolam.
• Samtidig brug af stærke CYP3A-induktorer, fx:
  • Carbamazepin
  • Lopinavir/ritonavir
  • Phenobarbital
  • Phenytoin
  • Rifampicin
  • Naturlægemidler med perikon.

• Ved seponering hos patienter, som også er smittet med hepatitis B-virus, monitoreres omhyggeligt for tegn på eksacerbation af hepatitis.
• Bør ikke anvendes til ART-erfarne med én/flere DRV-RAM’er (darunavir-resistente mutationer), (se produktresumé).
• Tilfælde af nedsat nyrefunktion, herunder akut nyresvigt og proksimal renal tubulopati er rapporteret med produkter indeholdende tenofoviralafenamid efter markedsføring. Risiko for nefrotoksicitet, som følge af kronisk eksponering over for lave koncentrationer af tenofovir kan ikke udelukkes. Det anbefales, at nyrefunktionen evalueres før eller ved påbegyndelse af behandling samt at der monitoreres under behandlingen, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt. Hvis der udvikles klinisk signifikant nedsættelse af nyrefunktionen eller evidens for proksimal renal tubulopati, bør seponering overvejes.
• Erfaring savnes vedr. samtidig hepatitis C-infektion.
• Begrænset erfaring vedr. ældre > 65 år.
• Patienter med hæmofili skal informeres om øget blødningsrisiko.

• Darunavir og cobicistat er kraftige CYP3A4-inhibitorer in vitro. Der er mulighed for gensidig kompetitiv hæmning mellem darunavir og de lægemidler, som omsættes af dette enzym, fx alfusozin, amiodaron, colchicin (ved nedsat lever- eller nyrefunktion), dabigatran, domperidon, dronedaron, ergotamin, ivabradin, midazolam (oral), naloxegol, pimozid, quetiapin, sertindol, simvastatin, ticagrelor eller triazolam. Kombination er kontraindiceret.
• Samtidig anvendelse af kraftige CYP3A-induktorer, fx carbamazepin, lopinavir/ritonavir, naturlægemidler med perikon, phenobarbital, phenytoin eller rifampicin, er kontraindiceret, og det anbefales ikke at anvende svage eller moderate CYP3A-induktorer.
• Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet.
• Darunavir/cobicistat øger plasmakoncentrationen af avanafil, sildenafil, andre PDE-5-hæmmere og statiner. Avanafil, sildenafil (til pulmonal hypertension) og simvastatin er kontraindiceret. Andre PDE-5-hæmmere, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin og rosuvastatin kan anvendes med lav initialdosering.
• Darunavir/cobicistat må ikke kombineres med et andet antiretroviralt lægemiddel, som kræver farmakokinetisk boosting.
• Samtidig brug af oxcarbazepin frarådes pga. CYP3A-induktion.
• Bør ikke anvendes samtidig med hepatitis B-lægemidler, som indeholder tenofovirdisoproxil (TDF), lamivudin eller adefovirdipivoxil.
• Eksponeringen for everolimus øges ved samtidig brug af boostet darunavir. Kombination frarådes.
• Ved samtidig brug af salmeterol forøges plasmakoncentrationen af salmeterol. Kombination frarådes.
• Samtidig brug af apixaban, dabigatran eller rivaroxaban frarådes.
• Bosentan forventes at nedsætte plasmakoncentrationen af darunavir/cobicistat. Kombination frarådes.
• Samtidig brug af darunavir/cobicistat og HIV-midlerne efavirenz, etravirin eller nevirapin kan ikke anbefales.
• Samtidig brug af clopidogrel kan jf. teoretiske overvejelser reducere clopidogrels trombocythæmmende aktivitet. Kombination frarådes.
• Darunavir/cobicistat kan øge plasmakoncentrationen af methadon.
• Tæt monitorering og justering af metformindosis anbefales ved samtidig brug af metformin.
• Samtidig brug af CYP3A-metaboliserede kortikosteroider anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer risikoen, fordi risikoen for systemiske kortikosteroid-bivirkninger inkl. Cushings syndrom og binyrebarksuppression øges ved samtidig brug.
• Ved samtidig brug af SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) kan den antidressive effekt blive reduceret.
• Forsigtighed og monitorering ved samtidig brug af azoler pga. hæmning af CYP3A og/eller P-gp. Højst 200 mg itraconazol daglig.

Baggrund: 

Behandling med cobicistat og lægemidler, der indeholder cobicistat i kombinationer, som led i behandling af HIV-infektion, bør ikke initieres under graviditet, og en eventuel igangværende behandling bør skiftes til et alternativ. Eksponeringen af aktivt lægemiddel falder - som følge af farmakokinetiske ændringer under graviditeten - i 2. og 3. trimester med risiko for behandlingssvigt og øget risiko for overførsel af smitte til fostret. 

Store epidemiologiske studier viser samstemmende, at antiretroviral behandling under graviditeten (for alle lægemidler og kombinationer er der data for i alt > 35.000 gravide; heraf > 16.000 eksponeret i 1. trimester) ikke er forbundet med en overhyppighed af medfødte misdannelser. Visse studier viser en lidt øget risiko for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, men det er uklart, om og i hvilket omfang dette kan tilskrives behandlingen.  

Der er ingen humane data for dette kombinationspræparat. 

Der er data for omkring 500 1. trimester-eksponerede (oftest i kombinationsbehandling) uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. I et randomiseret studie blandt 643 kvinder efter 2. trimester indgik tenofovir i alle tre arme (tenofovirafenalamid i én arm, tenofovir disoproxil i to arme) i kombination med to andre antiretrovirale lægemidler. Der var mindre forskelle mellem de tre arme i forhold til præterm fødsel og neonatal død, men man kan ikke isolere den specifikke betydning af tenofovir.  

Data for emtricibatin (mere end 2.500 1. trimester-eksponerede) tyder ikke på en væsentlig overrisiko for uønsket fosterpåvirkning.  

For darunavir er der data for ca. 400 1. trimester-eksponerede uden tegn på øget risiko for misdannelser.  

For cobicistat er der data for omkring 500 1. trimester-eksponerede (oftest i kombinationsbehandling) uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. 

Behandling af gravide med HIV-infektion er en specialistopgave. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Kvinder i den fertile alder skal anvende hormonale antikonceptiva, der indeholder mindst 30 mikrogram ethinylestradiol og norgestimat, eller anvende anden sikker kontraception. 

Baggrund: Amning frarådes pga. smitterisiko. 

Darunavir 

• HIV-proteasehæmmer.
• Hæmningen af HIV-protease medfører, at spaltningen af det virale precursor-polyprotein forebygges, og der dannes umodne ikke-infektiøse viruspartikler.

Cobicistat 

• Selektiv CYP3A-inhibitor. Øger dermed virkningen af CYP3A-substrater, fx atazanavir og darunavir, men også af tenofoviralfenamid, der derfor gives i lavere dosis en vanligt. Påvirker tillige en række transportproteiner og andre enzymsystemer.
• Cobicistat har ikke selvstændig antiretroviral virkning.

Emtricitabin og tenofoviralafenamid 

• HIV-nukleosid/nukleotid-RT-hæmmere.
• Omdannes intracellulært til de aktive metabolitter.

Darunavir 

• Biotilgængelighed ca. 37 %.
• Maksimal plasmakoncentration efter 3-4,5 timer.
• Relativ eksponering for darunavir er 1,7 gange højere ved samtidig fødeindtagelse.
• Metaboliseres i leveren via CYP3A4 til delvis aktive metabolitter.
• Terminal plasmahalveringstid ca. 5,5 timer.
• Ca. 8 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.

Cobicistat 

• Maksimal plasmakoncentration efter 4 timer.
• Plasmahalveringstid ca. 3,5 timer.
• Ca. 86 % udskilles med fæces.

Emtricitabin 

• Biotilgængelighed ca. 95 %.
• Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
• Plasmahalveringstid ca. 10 timer.
• Intracellulær plasmahalveringstid ca. 39 timer.
• Ca. 85 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.

Tenofoviralafenamid 

• Tenofoviralafenamid er en prodrug, som i primære hepatocytter omdannes til den aktive substans tenofovir.
• Biotilgængeligheden af tenofoviralafenamid stiger med ca. 65 % ved samtidig indtagelse af fedtrigt måltid.
• Maksimal plasmakoncentration efter ca. 0,5 time (tenofoviralafenamid).
• Plasmahalveringstid ca. 32 timer (tenofovir).
• Tenofovir udskilles gennem nyrerne.

Holdbarhed 

Efter åbning af original beholder 

• Kan opbevares i højst 6 uger.
• Tabletterne kan opbevares i højst 7 dage uden for den originale beholder. Må ikke genplaceres i beholderen. Derfor skal ikke-anvendte tabletter kasseres efter 7 dage.