Yderligere information
Generel information
Antiviralt middel. Darunavir hæmmer det HIV-specifikke enzym HIV-protease. Emtricitabin og tenofoviralafenamid (TAF) hæmmer det HIV-specifikke enzym reverse transcriptase. Cobicistat forøger eksponeringen for darunavir.

Anvendelsesområder

HIV-1-infektion hos voksne og børn ≥ 12 år med legemsvægt ≥ 40 kg.
Se endvidere Midler mod HIV.
Bemærk:
Bør kun anvendes, når behandlingen forestås af læger med særligt kendskab til HIV-associerede sygdomme og deres behandling.
Dispenseringsform

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 800 mg darunavir (som ethanolat), 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og 10 mg tenofoviralafenamid (fumarat).
Doseringsforslag

ART-naive og ART-erfarne*
- Voksne og børn ≥ 12 år med legemsvægt ≥ 40 kg
- 1 tablet 1 gang dgl. sammen med mad.
* ART-erfarne, som er/har:
- uden mutationer relateret til darunavir-resistens (DRV-RAM’er)
- HIV-1-RNA < 100.000 kopier/ml
- CD4+-celletal ≥ 100 x 106 celler/l.
ART = Antiretroviral terapi.
Bemærk:
- Synkes hele med et glas vand.
- Må ikke knuses.
- Tages med mad.
- Ved opkastning inden for 1 time efter indtagelse af tabletten tages en ny tablet.
- Glemt dosis kan tages sammen med mad indtil mindst 12 timer før næste dosis.
- Erfaring savnes vedr. børn 3-11 år med legemsvægt < 40 kg.
Nedsat nyrefunktion

Forsigtighed, ingen eller begrænset erfaring
-
GFR 0-30 ml/min.
Voksne og børn ≥ 12 år med legemsvægt ≥ 40 kg. Manglende data. Behandling bør ikke påbegyndes, og igangværende behandling bør seponeres, hvis GFR falder til < 30 ml/min.
Uddybende tekst:
For enkeltstofferne gælder flg. retningslinjer:
Cobicistat:
- Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og medfører derfor en øgning i s-kreatinin og eGFR. Dette kan give problemer ved beregning af dosis for lægemidler, der doseres i henhold til GFR, fx tenofovir, emtricitabin og lamivudin. Ved eGFR < 70 ml/min. anbefales det, at den sande GFR måles til vurdering af nyrefunktionen.
Darunavir:
- GFR < 90 ml/min: Samtidig brug af colchicin er kontraindiceret ved nedsat nyrefunktion.
Emtricitabin:
- GFR 15-30 ml/min: Dosisreduktion til 200 mg hver 72. time.
- GFR < 15 ml/min: Dosisreduktion til 200 mg hver 96. time.
Tenofoviralafenamid:
- GFR < 30 ml/min: Begrænset erfaring, da der ikke foreligger sikkerhedsdata.
- GFR < 15 ml/min: Bør ikke anvendes, medmindre patienten er i hæmodialysebehandling.
Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
Nedsat leverfunktion

Kontraindikationer

- Samtidig behandling med lægemidler, der metaboliseres via CYP3A og har høj grad af førstepassage-metabolisme med risiko for alvorlige og/eller livstruende hændelser eller svigtende virkning, fx:
- Alfuzosin
- Amiodaron
- Avanafil
- Colchicin, ved nedsat nyre- eller leverfunktion
- Dabigatran
- Domperidon
- Dronedaron
- Ergotamin
- Inhalationslægemidler med kortikosteroid effekt
- Ivabradin
- Midazolam, oralt
- Naloxegol
- Pimozid
- Quetiapin
- Rifampicin
- Sekalealkaloider
- Sertindol
- Sildenafil, ved indikationen pulmonal arteriel hypertension
- Simvastatin
- Ticagrelor
- Triazolam.
- Samtidig brug af stærke CYP3A-induktorer, fx:
- Carbamazepin
- Lopinavir/ritonavir
- Phenobarbital
- Phenytoin
- Rifampicin
- Naturlægemidler med perikon.
Forsigtighedsregler

- Ved seponering hos patienter, som også er smittet med hepatitis B-virus, monitoreres omhyggeligt for tegn på eksacerbation af hepatitis.
- Bør ikke anvendes til ART-erfarne med én/flere DRV-RAM’er (darunavir-resistente mutationer), (se produktresumé).
- Tilfælde af nedsat nyrefunktion, herunder akut nyresvigt og proksimal renal tubulopati er rapporteret med produkter indeholdende tenofoviralafenamid efter markedsføring. Risiko for nefrotoksicitet, som følge af kronisk eksponering over for lave koncentrationer af tenofovir kan ikke udelukkes. Det anbefales, at nyrefunktionen evalueres før eller ved påbegyndelse af behandling samt at der monitoreres under behandlingen, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt. Hvis der udvikles klinisk signifikant nedsættelse af nyrefunktionen eller evidens for proksimal renal tubulopati, bør seponering overvejes.
- Erfaring savnes vedr. samtidig hepatitis C-infektion.
- Begrænset erfaring vedr. ældre > 65 år.
- Patienter med hæmofili skal informeres om øget blødningsrisiko.
Bivirkninger

Systemorganklasse | Potentielt alvorlige bivirkninger | Oftest ikke alvorlige bivirkninger |
Meget almindelige (> 10 %) | ||
Mave-tarm-kanalen | Diarré | |
Nervesystemet | Hovedpine | |
Hud og subkutane væv | Hududslæt | |
Almindelige (1-10 %) | ||
Blod og lymfesystem | Anæmi | |
Mave-tarm-kanalen | Abdominalsmerter | Flatulens, Kvalme, Meteorisme, Opkastning |
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet | Kraftesløshed, Træthed | |
Immunsystemet | Hypersensitivitet | Urticaria |
Undersøgelser | Forhøjede leverenzymer, Forhøjet plasma-kreatinin | |
Metabolisme og ernæring | Diabetes, Hyperkolesterolæmi, Hyperlipidæmi, Hypertriglyceridæmi | Nedsat appetit |
Knogler, led, muskler og bindevæv | Artralgi | Myalgi |
Nervesystemet | Svimmelhed | |
Psykiske forstyrrelser | Spisevægring | Abnorme drømme |
Hud og subkutane væv | Hudkløe | |
Ikke almindelige (0,1-1 %) | ||
Mave-tarm-kanalen | Pancreatitis | |
Lever og galdeveje | Hepatitis | |
Immunsystemet | Angioødem, Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom | |
Undersøgelser | Forhøjet niveau af pancreasenzymer | |
Metabolisme og ernæring | Hyperglykæmi | |
Knogler, led, muskler og bindevæv | Osteonekrose | |
Det reproduktive system og mammae | Gynækomasti | |
Sjældne (0,01-0,1 %) | ||
Immunsystemet | Stevens-Johnsons syndrom | |
Nyrer og urinveje | Nyrefunktionspåvirkning* Krystallinsk nefropati | |
Hud og subkutane væv | Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer - DRESS | |
Ikke kendt hyppighed | ||
Hud og subkutane væv | Akut generaliseret eksantematøs pustulose, Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) |
* Set efter markedsføring.
Legemsvægt og glucose- og lipidkoncentration i blodet kan stige samt subkutant fedt kan reduceres under antiretroviral kombinationsbehandling, se Midler mod HIV.
Interaktioner

- Darunavir og cobicistat er kraftige CYP3A4-inhibitorer in vitro. Der er mulighed for gensidig kompetitiv hæmning mellem darunavir og de lægemidler, som omsættes af dette enzym, fx alfusozin, amiodaron, colchicin (ved nedsat lever- eller nyrefunktion), dabigatran, domperidon, dronedaron, ergotamin, ivabradin, midazolam (oral), naloxegol, pimozid, quetiapin, sertindol, simvastatin, ticagrelor eller triazolam. Kombination er kontraindiceret.
- Samtidig anvendelse af kraftige CYP3A-induktorer, fx carbamazepin, lopinavir/ritonavir, naturlægemidler med perikon, phenobarbital, phenytoin eller rifampicin, er kontraindiceret, og det anbefales ikke at anvende svage eller moderate CYP3A-induktorer.
- Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet.
- Darunavir/cobicistat øger plasmakoncentrationen af avanafil, sildenafil, andre PDE-5-hæmmere og statiner. Avanafil, sildenafil (til pulmonal hypertension) og simvastatin er kontraindiceret. Andre PDE-5-hæmmere, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin og rosuvastatin kan anvendes med lav initialdosering.
- Darunavir/cobicistat må ikke kombineres med et andet antiretroviralt lægemiddel, som kræver farmakokinetisk boosting.
- Samtidig brug af oxcarbazepin frarådes pga. CYP3A-induktion.
- Bør ikke anvendes samtidig med hepatitis B-lægemidler, som indeholder tenofovirdisoproxil (TDF), lamivudin eller adefovirdipivoxil.
- Eksponeringen for everolimus øges ved samtidig brug af boostet darunavir. Kombination frarådes.
- Ved samtidig brug af salmeterol forøges plasmakoncentrationen af salmeterol. Kombination frarådes.
- Samtidig brug af apixaban, dabigatran eller rivaroxaban frarådes.
- Bosentan forventes at nedsætte plasmakoncentrationen af darunavir/cobicistat. Kombination frarådes.
- Samtidig brug af darunavir/cobicistat og HIV-midlerne efavirenz, etravirin eller nevirapin kan ikke anbefales.
- Samtidig brug af clopidogrel kan jf. teoretiske overvejelser reducere clopidogrels trombocythæmmende aktivitet. Kombination frarådes.
- Darunavir/cobicistat kan øge plasmakoncentrationen af methadon.
- Tæt monitorering og justering af metformindosis anbefales ved samtidig brug af metformin.
- Samtidig brug af CYP3A-metaboliserede kortikosteroider anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer risikoen, fordi risikoen for systemiske kortikosteroid-bivirkninger inkl. Cushings syndrom og binyrebarksuppression øges ved samtidig brug.
- Ved samtidig brug af SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) kan den antidressive effekt blive reduceret.
- Forsigtighed og monitorering ved samtidig brug af azoler pga. hæmning af CYP3A og/eller P-gp. Højst 200 mg itraconazol daglig.
Graviditet

Baggrund:
Behandling med cobicistat og lægemidler, der indeholder cobicistat i kombinationer, som led i behandling af HIV-infektion, bør ikke initieres under graviditet, og en eventuel igangværende behandling bør skiftes til et alternativ. Eksponeringen af aktivt lægemiddel falder - som følge af farmakokinetiske ændringer under graviditeten - i 2. og 3. trimester med risiko for behandlingssvigt og øget risiko for overførsel af smitte til fostret.
Store epidemiologiske studier viser samstemmende, at antiretroviral behandling under graviditeten (for alle lægemidler og kombinationer er der data for i alt > 35.000 gravide; heraf > 16.000 eksponeret i 1. trimester) ikke er forbundet med en overhyppighed af medfødte misdannelser. Visse studier viser en lidt øget risiko for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, men det er uklart, om og i hvilket omfang dette kan tilskrives behandlingen.
Der er ingen humane data for dette kombinationspræparat.
Der er data for omkring 500 1. trimester-eksponerede (oftest i kombinationsbehandling) uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. I et randomiseret studie blandt 643 kvinder efter 2. trimester indgik tenofovir i alle tre arme (tenofovirafenalamid i én arm, tenofovir disoproxil i to arme) i kombination med to andre antiretrovirale lægemidler. Der var mindre forskelle mellem de tre arme i forhold til præterm fødsel og neonatal død, men man kan ikke isolere den specifikke betydning af tenofovir.
Data for emtricibatin (mere end 2.500 1. trimester-eksponerede) tyder ikke på en væsentlig overrisiko for uønsket fosterpåvirkning.
For darunavir er der data for ca. 400 1. trimester-eksponerede uden tegn på øget risiko for misdannelser.
For cobicistat er der data for omkring 500 1. trimester-eksponerede (oftest i kombinationsbehandling) uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning.
Behandling af gravide med HIV-infektion er en specialistopgave.
Se også Klassifikation - graviditet
Fertile kvinder og mænd
Kvinder i den fertile alder skal anvende hormonale antikonceptiva, der indeholder mindst 30 mikrogram ethinylestradiol og norgestimat, eller anvende anden sikker kontraception.
Amning

Bloddonor

Farmakodynamik

Darunavir
- HIV-proteasehæmmer.
- Hæmningen af HIV-protease medfører, at spaltningen af det virale precursor-polyprotein forebygges, og der dannes umodne ikke-infektiøse viruspartikler.
Cobicistat
- Selektiv CYP3A-inhibitor. Øger dermed virkningen af CYP3A-substrater, fx atazanavir og darunavir, men også af tenofoviralfenamid, der derfor gives i lavere dosis en vanligt. Påvirker tillige en række transportproteiner og andre enzymsystemer.
- Cobicistat har ikke selvstændig antiretroviral virkning.
Emtricitabin og tenofoviralafenamid
- HIV-nukleosid/nukleotid-RT-hæmmere.
- Omdannes intracellulært til de aktive metabolitter.
Farmakokinetik

Darunavir
- Biotilgængelighed ca. 37 %.
- Maksimal plasmakoncentration efter 3-4,5 timer.
- Relativ eksponering for darunavir er 1,7 gange højere ved samtidig fødeindtagelse.
- Metaboliseres i leveren via CYP3A4 til delvis aktive metabolitter.
- Terminal plasmahalveringstid ca. 5,5 timer.
- Ca. 8 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.
Cobicistat
- Maksimal plasmakoncentration efter 4 timer.
- Plasmahalveringstid ca. 3,5 timer.
- Ca. 86 % udskilles med fæces.
Emtricitabin
- Biotilgængelighed ca. 95 %.
- Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
- Plasmahalveringstid ca. 10 timer.
- Intracellulær plasmahalveringstid ca. 39 timer.
- Ca. 85 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.
Tenofoviralafenamid
- Tenofoviralafenamid er en prodrug, som i primære hepatocytter omdannes til den aktive substans tenofovir.
- Biotilgængeligheden af tenofoviralafenamid stiger med ca. 65 % ved samtidig indtagelse af fedtrigt måltid.
- Maksimal plasmakoncentration efter ca. 0,5 time (tenofoviralafenamid).
- Plasmahalveringstid ca. 32 timer (tenofovir).
- Tenofovir udskilles gennem nyrerne.
Egenskaber, håndtering og holdbarhed

Holdbarhed
Efter åbning af original beholder
- Kan opbevares i højst 6 uger.
- Tabletterne kan opbevares i højst 7 dage uden for den originale beholder. Må ikke genplaceres i beholderen. Derfor skal ikke-anvendte tabletter kasseres efter 7 dage.
Håndtering af kapsler og tabletter

filmovertrukne tabletter 800+150+200+10 mg, Janssen Ingen kærv |
Mad og drikke
Tages med et glas vand.
Tages med mad.
Knusning/åbning
Må ikke knuses.
Administration
Synkes hele.
Se endvidere Håndtering af tabletter og kapsler.
Indholds- og hjælpestoffer

Lægemiddelform | Styrke | Indholdsstoffer | Udvalgte hjælpestoffer |
---|---|---|---|
filmovertrukne tabletter | 800+150+200+10 mg |
Cobicistat (150 mg)
Darunavir (800 mg)
Emtricitabin (200 mg)
Tenofoviralafenamid (10 mg)
|
Farve
Andre
|
Firma

Pakninger, priser, tilskud og udlevering

Tilskud | Udlevering | Disp.form og styrke | Vnr. | Pakning | Pris | Pris enh. | Pris DDD. |
---|---|---|---|---|---|---|---|
(BEGR) | filmovertrukne tabletter 800+150+200+10 mg | 123350 |
30 stk.
|
7.957,40 | 265,25 |
Foto og identifikation

![]() Filmovertrukne tabletter 800+150+200+10 mg |
Præg: |
JG, 8121
|
Kærv: | Ingen kærv |
Farve: | Gul |
Mål i mm: | 11 x 22 |
Referencer

5582. Lockman S, Brummel SS, Ziemba L et al. Efficacy and safety of dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide fumarate or tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate HIV antiretroviral therapy regimens started in pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10281):1276-92, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33812487/ (Lokaliseret 12. januar 2022)
4376. European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration (EPPICC) Study Group. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbones and pregnancy outcomes. AIDS. 2019; 33(2):295-304, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30562172 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4375. Saag MS, Gandhi RT, Hoy JF et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2018; 324(16):1651-69, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33052386/ (Lokaliseret 3. marts 2022)
4377. Veroniki AA, Antony J, Straus SE et al. Comparative safety and effectiveness of perinatal antiretroviral therapies for HIV-infected women and their children: Systematic review and network meta-analysis including different study designs. PLoS One. 2018; 13(6), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29912896 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4379. Rough K, Seage GR 3rd, Williams PL et al. Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir-Emtricitabine. N Engl J Med. 2018; 378(17):1593-603, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29694825 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4378. Zash R, Jacobson DL, Diseko M et al. Comparative Safety of Antiretroviral Treatment Regimens in Pregnancy. JAMA Pediatr. 2017; 171(10), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28783807 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4374. Antiretroviral Pregnancy Registry Advisory Committee. Interim Report. ANTIRETROVIRAL PREGNANCY REGISTRY. 1989-2021, http://www.apregistry.com/InterimReport.aspx (Lokaliseret 3. marts 2022)

