Lægemidler til oral administration

Orale (tidl. perorale) lægemidler kan være flydende, halvfaste eller faste og er beregnet til absorption eller lokal virkning i mave-tarm-kanalen. Orale lægemidler skal indtages gennem munden og synkes. 

Flydende orale formuleringer

Brugsfærdige flydende orale formuleringer omfatter oral væske (tidl. mikstur) og dråber til dosering af henholdsvis et større eller mindre volumen. Af holdbarhedsmæssige årsager kan en oral væske være formuleret som et koncentrat, granulat eller pulver og orale dråber som pulver, der skal opløses eller opslæmmes i vand inden indtagelse.  

Oral væske eller dråber er især beregnet til børn og til personer, som har svært ved at synke en tablet eller kapsel. Af hensyn til doseringsnøjagtigheden skal medfølgende doseringsmål, fx bæger eller pipette, anvendes.  

Opløselige tabletter, dispergible tabletter og brusetabletter er lægemiddelformer, som skal opløses/opslæmmes i væske umiddelbart inden oral administration i flydende form. Hensigten med disse formuleringer er at opnå en hurtigere indsættende virkning end fra tilsvarende konventionelle orale faste formuleringer. Endvidere beregnet til personer, som har svært ved at synke en fast doseret lægemiddelform. 

Halvfaste orale formuleringer

Som halvfaste orale formuleringer findes oral pasta eller gel, som skal synkes efter indtagelse. 

Faste orale lægemiddelformer

Faste orale lægemiddelformer omfatter primært tabletter og kapsler og i mindre omfang anvendes pulver og granulater. 

Som udgangspunkt er væskeindtagelse yderst vigtig ved indtagelse af faste orale lægemidler, og vand er førstevalg. Dog kan væskeindtagelse undlades eller i særlige tilfælde ligefrem være fordelagtig ved behandling af en given lidelse med orale faste lægemiddelformer, se 'Orale hurtigere frigivelsespræparater' nedenfor. Surt og basisk reagerende væsker, fx cola og mælk, bør ikke vælges, idet ændret pH i mavesaften kan ændre opløseligheden af et ioniserbart lægemiddelstof, og stedet for frigivelse kan ændres, fx kan syreresistent overtræk opløses for tidligt. Væskeindtagelse sikrer, at lægemidlet ikke klæber sig fast til mundhulen eller spiserøret, og at der opnås en reproducerbar frigivelse af lægemiddelstoffet.  

Det er yderst vigtigt at sikre, at lægemidler, der indeholder slimhindeirriterende stoffer, ikke klæber sig fast til slimhinderne, fx skal patienten tage bisfosfonater i lodret position sammen med mindst 200 ml vand, synke tabletten hel og forblive oprejst mindst 30 minutter for at undgå slimhindeætsning.  

Piller er i almindelig daglig sprogbrug synonymt med de forskellige faste orale lægemiddelformer, især massebetegnelse for tabletter og kapsler, men må ikke forveksles med betegnelserne P-piller eller minipiller. Lægemiddelformen piller var karakteriseret ved at lægemiddelstoffet var doseret i en kuglerund form, men anvendes ikke længere, da de er uegnede til at blive fremstillet ved maskinel masseproduktion.  

Konventionelle faste orale præparater

Konventionelle tabletter og granulater er formuleret, så det er lægemiddelstoffets egne fysisk-kemiske egenskaber og de fysiologiske forhold på administrationsstedet/ absorptionsstedet/ virkningsstedet, der er afgørende for biotilgængeligheden af lægemiddelstoffet.  

Konventionelle tabletter og granulater kan være overtrukket med film eller sukker. Efter synkning skal de henfalde til mindre partikler inden for 15 minutter. Fra partiklerne frigives lægemiddelstoffet, som derpå skal gå i opløsning i mave-tarmsaften, før det enten kan absorberes eller virke lokalt. 

Orale hurtigere frigivelsespræparater

En hurtigere indsættende virkning kan opnås ved at forkorte henfaldstiden ved fx at formulere med hydrofile hjælpestoffer og et super-sprængemiddel, som let befugtes med og opløses i spyt eller vand; eller at fremstille tabletten ved frysetørring af en væske eller halvfast formulering. En smeltetablet, som lægges på tungen, skal være henfaldet/opløst inden for 3 minutter. Smeltetabletter er velegnede til brugere med synkebesvær og kan oftest synkes uden vand.  

Smeltetabletter anvendes bl.a. til hurtig smertebehandling. Lægemiddelformen frysetørret tablet er er en hurtigt udløsende tablet beregnet til placering i munden, fx sublingualt, og kan med fordel administreres uden samtidig væskeindtagelse til behandling af enuresis nocturna (fx desmopressin). Lægemiddelstof kan også administreres via tyggetabletter, der, som navnet angiver, skal tygges, før de synkes. Tyggetabletter anvendes bl.a. til syreneutraliserende midler og er meget nemmere at dosere end oral væske. 

Orale modificerede frigivelsespræparater

Tabletter, kapsler og granulater kan være formuleret med modificeret frigivelse af lægemiddelstoffet. De tilhørende lægemiddelformer betegnes depot-, entero- eller med modificeret udløsning.  

Kapsler kan være formuleret som hårde eller som bløde kapsler. Kapsler er principielt beregnet til at skulle synkes hele, inkl. kapselhylstrene, for at opnå en god doseringsnøjagtighed. Kapselhylstrene består hovedsageligt af gelatine. De fyldes med lægemiddelstoffet og evt. hjælpestoffer, som kan have en flydende, halvfast eller fast form. I bløde kapsler er der tilsat et blødgørende hjælpestof, fx glycerol eller sorbitol. Indholdet i hårde kapsler kan i nogle tilfælde hældes ud af kapselhylstret og opslæmmes i væske inden indtagelse. Helstøbte bløde kapsler kan opløses i vand inden indtagelse.  

Figur 1: Principskitse af plasmakoncentrations-tidskurver efter oral administration af en konventionel tablet, en enterotablet og en depottablet.

 

Orale depotpræparater

Formålet med orale depotpræparater er primært at opnå en længere virkningsvarighed, se figur 1. Ved ordination af orale depotpræparater, evt. skift fra konventionel til depotpræparat, er det vigtig at informere om, at virkningen indtræder langsommere og senere end et konventionelt præparat, så at brugeren ikke tager flere doser inden for kort tid på grund af den manglende effekt.  

Nogle orale depotpræparater er imidlertid formuleret således, at de umiddelbart efter indtagelse afgiver en del af dosis som en "boosted" initialdosis for dermed hurtigt at bringe plasmakoncentrationen op på et terapeutisk niveau. Eksempler herpå er paracetamol til smertelindring og morgendosering af methylphenidat ved Attention Deficit Hyperactivity Disorder ( ADHD). Karakteristisk for de fleste orale depotpræparater er, at de indeholder en dosis, der er betydeligt større end dosis i konventionelle orale formuleringer. Ordination af orale depotpræparater rummer derfor en særlig risiko for overdosering hvis præparaterne fejlhåndteres, fx knuses eller tygges under indtagelse. 

Orale depotpræparater kan fremstilles efter to hovedprincipper og inddeles herefter som orale monodepot- eller polydepotpræparater: 

• Monodepotpræparater er som regel karakteriserede ved at skulle indtages og synkes hele. Dette skyldes, at de er formuleret, så de ikke skal henfalde, men forblive en enhed under mave-tarmtransitforløbet. Lægemiddelstoffet i en monodepotformulering kan være indlejret i en tabletmatriks bestående af lipid, plast eller andet vanduopløseligt, evt. kvældbart materiale, hvorfra lægemiddelstoffet frisættes over længere tid under mave-tarmtransitforløbet. Den udtømte matriks kan udskilles med fæces.
  
  Monodepottabletter kan også være formuleret som en osmotisk pumpe, der er forsynet med et semipermeabelt filmovertræk. Den semipermeable film tillader kun vand fra mave-tarmvæsken at trænge ind i tabletten, hvorved lægemiddelstoffet opløses inde i tabletten og er uafhængig af omgivende miljø, fx pH lokalt i tarmen. Herved stiger det osmotiske tryk inde i formuleringen, og lægemiddelstoffet presses ud gennem et eller flere velafgrænsede huller i den semipermeable film. Monodepottabletter kan desuden være formuleret som eroderbare flerlagstabletter, der langsomt eroderes under mave-tarmtransitforløbet, hvorved lægemiddelstoffet frigives. Det er vigtigt at informere patienten om, at monodepottabletter som hovedregel ikke må knuses eller tygges og skal synkes hele, samt at der er risiko for overdosering, hvis dette ikke overholdes.
  
  
• Polydepotformuleringer er som regel designet således, at kapselhylstrene eller tabletternes (film)overtræk opløses allerede under transitforløbet i ventriklen, hvorved polydepotgranula frisættes. Lægemiddelstoffet frisættes afhængigt af overtrækkets egenskaber fra granula i tarmen. Orale depottabletter og depotkapsler, der er formuleret som polydepotpræparater, er beregnet til at skulle synkes hele, men kan som regel, til forskel fra monodepotformuleringer, opslæmmes i vand umiddelbart inden indtagelsen, uden at dette vil ændre på præparaternes depotvirkning.
  Med polydepotformuleringer opnås en mere ensartet biotilgængelighed af lægemiddelstoffet, idet granula har en størrelse, så de kan passere maveporten uhindret og uafhængig af ventrikeltømningshastigheden.

Enteropræparater

Orale enteropræparater har forsinket frigivelse af lægemiddelstof sammenlignet med et konventionelt oralt præparat, idet plasmakoncentrationen tidsforskydes, se figur 1. I orale enteropræparater udnytter man, at pH i ventrikelvæsken er 1-2, mens tarmvæskens pH er 5,5-8. Orale enteropræparater er således forsynet med et syreresistent overtræk, hvilket forhindrer lægemiddelstoffers frisætning i mavesækken. Den forsinkede udløsning fra enteropræparater kan med fordel anvendes som led i behandling af fx morgenstivhed i led ved reumatoid artritis (fx diclofenac, acetylsalicylsyre).