PCSK9 (proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9) er et protein, som kodes af genet PCSK9, der blev det tredje kendte gen, der er relateret til familiær hyperkolesterolæmi.  

PCSK9 produceres i leveren og frisættes til blodbanen, hvorfra det udøver sin effekt ved at binde sig til LDL-receptoren. Denne binding forhindrer genbrug af LDL-receptoren, hvilket mindsker den generelle LDL-receptors effektivitet. Ved hæmning af enten funktionen af PCSK9 eller syntesen af PCSK9 kan man opnå en øget LDL-receptor effektivitet og dermed en mere effektiv clearing af LDL-kolesterol fra blodet. Hæmning af PCSK9 anses som en dokumenteret farmakologisk behandlingsmulighed til reduktion af LDL-kolesterol med henblik på at reducere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. 

Der findes to typer lægemidler, der på hver sin måde virker via påvirkning af PCSK9-proteinet og medfører signifikant reduktion af LDL-kolesterol i blodet. Lægemidlerne omfatter de kendte PCSK9-hæmmere, som er antistoffer, og en ny lægemiddelgruppe, der betegnes som PCSK9-syntesehæmmere. 

PCSK9-hæmmere 

PCSK9-hæmmere (alirocumab, evolocumab) omfatter en gruppe monoklonale antistoffer, der forhindrer binding af proteinet PCSK9 til LDL-receptoren, hvorved nedbrydningen af LDL-receptoren i leveren reduceres, og dermed øges reduktionen af LDL-kolesterol i blodet.  

Behandling med alirocumab eller evolocumab i monoterapi eller sammen med statin kan reducere LDL-kolesterol med 45-65 %.  

Der foreligger to positive endepunktsstudier med PCSK9-hæmmer behandling i kombination med statin og flere studier pågår ^{(3243) (4659)}. 

Behandling med PCSK9-hæmmere anvendes ved primær hyperkolesterolæmi og til patienter med kardiovaskulær sygdom eller diabetes, hvor den lipidsænkende behandling med statin i maksimal tolereret dosis (eller hvor statin er kontraindiceret), kolesterolabsorptionshæmmere og eventuelt anionbytter ikke er tilfredsstillende. 

Det er kun speciallæger i kardiologi, endokrinologi og neurologi, der kan ordinere PCSK9-hæmmere. Præparaterne udleveres fra hospital vederlagsfrit til patienten og følger medicinrådets kriterier for iværksættelse af behandlingen, se anbefalinger fra Medicinrådet.  

PCSK9-hæmmere gives subkutant med dosering hver anden eller hver fjerde uge og kan i enkelte tilfælde medføre reaktioner på applikationsstedet.  

PCSK9-syntesehæmmere 

PCSK9-syntesehæmmere (inclisiran) repræsenterer et nyt behandlingsprincip med interfererende ribonukleinsyre (siRNA). Incliseran er en syntetisk fremstillet kolesterolsænkende, dobbeltstrenget, lille siRNA, som er konjugeret på den kodende streng med triantennært N-acetylgalactosamin (GalNAc) for at sikre optagelsen i hepatocytterne. I hepatocytterne udnytter inclisiran RNA-interferensmekanismen, hvilket medfører katalytisk nedbrydning af mRNA for PCSK9-proteinet. Denne intracellulære hæmning af PCSK9-syntesen medfører en øget recirkulation af LDL-C-receptoren og ekspression på hepatocytcelleoverfladen, hvilket øger optagelsen af LDL-kolesterol og reducerer LDL-kolesterol-niveauerne i cirkulationen. 

En samlet fase III-analyse af inclisiran viste en reduktion af LDL-kolesterol på mellem 50-55 % efter 90 dage, som blev opretholdt ved langvarig behandling. Virkningen af inclisiran på den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet er imidlertid endnu ikke klarlagt. 

Behandling med PCSK9-syntesehæmmeren inclisiran anvendes ved primær hyperkolesterolæmi og til patienter med kardiovaskulær sygdom, hvor den lipidsænkende behandling med statin i maksimal tolereret dosis (eller hvor statin er kontraindiceret), kolesterolabsorptionshæmmere og eventuelt anionbytter ikke er tilfredsstillende. 

PCSK9-syntesehæmmeren gives som en enkel subkutan injektion ved start, igen efter tre måneder og herefter hver 6. måned. Behandlingen kan medføre reaktioner på applikationsstedet.