Clozapin "Accord"

Læs mere. 

Tabletter. 1 tablet indeholder 25 mg (delekærv) eller 100 mg (delekærv) clozapin. 

Bør som andre antipsykotika doseres individuelt efter aktuelle kliniske tilstand, behandlingsmål, kliniske effekt og bivirkninger.  

Skizofreni 

1. dag 12,5 mg 1-2 gange. 2. dag 25-50 mg evt. fordelt på 2 doser. Hvis denne dosis tåles, kan dosis øges langsomt med 25-50 mg ad gangen med 1-3 dages interval, indtil der i løbet af 2-3 uger er nået en dosis på op til 300 mg dgl.
Om nødvendigt kan dosis øges yderligere med 50-100 mg med 1 uges interval. Maksimal dosis er 900 mg dgl. Plasmakoncentrationsmålinger bør foretages.
For at mindste risikoen for bivirkninger kan døgndoser over 200 mg fordeles på 2 doser. Til ældre over 60 år bør startes med 12,5 mg en gang dgl. og dosisstigning bør maksimalt være 25 mg/dag ad gangen. 

Psykotiske forstyrrelser ved Parkinsons sygdom og behandling af essentiel tremor 

Initialt gives højst 12,5 mg dgl. Dosis kan øges 1-2 gange ugentlig med 12,5 mg dgl. til højst 50 mg dgl. Maksimal dosis er 100 mg dgl. Dosis gives som enkeltdosis om aftenen. 

Bemærk: 

• Behandling bør kun indledes, hvis der initialt er absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x10⁹/l (ved DANC (Duffy-null Associated Neutrophil Count) ≥ 1,0x10⁹/l).
• Risikoen for bivirkninger (særligt kramper) øges ved doser over 450 mg dgl., især hos børn.
• Erfaring savnes dog med behandling af børn under 16 år.

Kontraindiceret ved svær leversygdom. 

• Ved seponering på grund af manglende effekt eller mindre alvorlige bivirkninger nedtrappes langsomt med 25 mg ugentlig - gerne fordelt på 2 gange.
• Ved ikke-livstruende, men alvorlige bivirkninger kan en hurtig nedtrapning med 50-100 mg ugentlig overvejes.
• Ved Parkinsons sygdom nedtrappes med 12,5 mg ad gangen over 1-2 uger.
• Ved livstruende bivirkninger, fx agranulocytose, seponeres behandlingen akut.

Nedsat knoglemarvsfunktion og agranulocytose 

• Må kun anvendes til patienter med absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5x10⁹/l og til patienter med DANC (Duffy-null Associated Neutrophil Count), hvor ANC ≥ 1,0x10⁹/l.
• Må ikke anvendes ved tidligere bloddyskrasi forårsaget af clozapin, andre antipsykotika eller tricykliske antidepressiva.
• Bør ikke anvendes sammen med lægemidler, der hæmmer knoglemarven eller hos patienter med nedsat knoglemarvsfunktion.

Bevidsthedpåvirkning 

Clozapin må ikke anvendes ved: 

• Alkoholisk eller andre toksiske psykoser
• Bevidsthedspåvirkning udløst af rusmidler
• Komatøse tilstande

Myocarditis eller kardiomyopati 

Må ikke anvendes ved tidligere clozapininduceret myocarditis eller kardiomyopati.  

Andre kontraindikationer 

• Ukontrolleret epilepsi
• Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af anden årsag
• Paralytisk ileus.

DANC (Duffy-null Associated Neutrophil Count) 

Behandling af patienter med DANC (tidligere Benign Etnisk Neutropeni, BEN) bør kun startes efter konferering med hæmatolog og kun ved ANC ≥ 1,0x10⁹/l. Ifm. monitorering af ANC gælder andre grænseværdier ved DANC, se Ændringer i ANC. 

Demens 

Behandling med antipsykotika medfører overdødelighed hos ældre med demens, og der er set en højere frekvens af cerebrovaskulære hændelser.  

Dyslipidæmi 

Triglycerider bør bestemmes regelmæssigt i blodprøver. Se endvidere Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser fra Sundhedsstyrelsen ⁽²⁸⁶⁷⁾. 

Forlænget QT-interval 

Forsigtighed ved risikofaktorer for forlænget QT-interval: Elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypomagnesiæmi), bradykardi, strukturel hjertesygdom, medfødt langt QT-syndrom, tidligere QT-forlængelse, samtidig behandling med diuretika, kvinder, ældre.  

Hyperglykæmi 

På grund af risiko for svær hyperglykæmi bør patienten løbende vurderes. Det gælder især patienter med diabetes, prædiabetes eller diabetesdisposition, hvor faste glucose bør måles i begyndelsen af behandlingen og regelmæssigt under behandlingen.  

Feber eller andre infektionssymptomer 

• Forbigående benigne temperaturstigninger over 38 ⁰C ses hos nogle patienter, med de højeste temperaturstigninger inden for de første 3 måneders behandling.
• Hvis der opstår feber eller andre symptomer på infektioner, specielt halsinfektioner, bør der straks (samme dag) tages blodprøve med henblik på bestemmelse af ANC. Er blodprøvetagning ikke mulig samme dag, bør clozapin pauseres, til blodprøvesvaret foreligger. Patienten skal jævnligt informeres om at henvende sig til læge ved forekomst af disse symptomer.
• Hvis der forekommer høj feber, kan der også være tale om malignt neuroleptikasyndrom, der kræver omgående seponering. Se Risiko for malignt neuroleptika syndrom.

Monitoreringshyppighed af ANC 

• Der foretages kontrol af absolut neutrofiltal (ANC) inden for 10 dage før behandlingens start, ugentligt de første 18 uger og derefter månedligt de følgende 34 uger.
• Hvis der ikke ses neutropeni det første år af behandlingen, kan monitorering af ANC reduceres til én gang hver 12. uge.
• Hvis der ikke ses neutropeni de første 2 år af behandlingen kan monitorering af ANC reduceres yderligere til én gang årligt.
• Hyppigere monitorering af ANC kan overvejes hos ældre eller samtidig behandling med valproat.

Ændringer i ANC 

• Ved let neutropeni (ANC mellem 1,0x10⁹/l - 1,5x10⁹/l og ved DANC mellem 0,5x10⁹/l - 1,0x10⁹/l) øges monitoreringen til 2 gange om ugen. Hvis ANC stabiliseres eller bedres, fortsættes behandlingen, men ANC skal fremadrettet monitoreres månedligt under hele behandlingen.
• Ved ANC < 1,0x10⁹/l (ved DANC < 0,5x10⁹/l) seponeres behandlingen akut og må ikke genoptages. ANC skal derefter monitoreres dagligt til værdierne er normale og patienten skal følges for symptomer på infektion.
• Seponeres clozapin af hæmatologiske årsager, skal ANC monitoreres ugentligt i 4 uger efter seponering.
• Hvis clozapin seponeres og ANC falder til under 1,0x10⁹/l (ved DANC < 0,5x10⁹/l) skal hæmatolog kontaktes.

Monitorering af ANC efter behandlingsafbrydelse 

Efterfølgende punkter gælder patienter, der genoptager en behandling med clozapin, der har været afbrudt af ikke-hæmatologiske årsager.  

1. Patienter, der tidligere har været stabile (≥ 2 års behandling) uden neutropeni kan genoptage behandlingen med samme monitoreringshyppighed som ved afbrydelsen af deres behandling, uanset varigheden af afbrydelsen.
2. Patienter med tidligere let neutropeni eller kortere behandlingstid (>18 uger - 2 år) kræver nøjere monotorering efter afbrydelser ≥ 3 dage - < 4 uger.
3. Alle patienter, på nær de nævnte i punkt 1, der har afbrudt behandlingen i ≥ 4 uger, skal genoptage monitorering af ANC som ved behandlingsstart (dvs. indledningsvist én gang om ugen).

Leverfunktionen 

Ved stabil leversygdom udføres regelmæssig kontrol af leverfunktionen.  

Opstår der mistanke om leversygdom under behandlingen, kontrolleres leverfunktionen.
Ved klinisk relevant påvirkning af leverfunktionen eller ved symptomer på icterus seponeres behandlingen og må kun genoptages ved normale levertal og under monitorering af leverfunktionen.  

Risiko for malignt neuroleptika syndrom 

Ved behandling med antipsykotika kan i meget sjældne tilfælde ses malignt neuroleptika syndrom. I alvorlige tilfælde kan tilstanden være fatal, se Antipsykotika - bivirkninger.  

Mulige risikofaktorer for malignt neuroleptikasyndrom identificeret i epidemiologiske undersøgelser og case-studier ^{(3895) (5987)}: 

• Agitation
• Alkoholindtag
• Dehydrering
• Fejlernæring
• Fysisk udmattelse
• Jernmangel
• Psykoaktive stoffer
• Strukturelle- eller funktionelle hjernelidelser (fx encephalitis, tumorer, delirium eller demens)
• Thyrotoksikose
• Trauma.

Malignt neuroleptika syndrom er blevet associeret med de fleste dopaminagonister, men risikoen er sandsynligvis højere for 1. generations antipsykotika sammenlignet med 2. generations antipsykotika. Risikoen synes desuden at øges ved parenteral administration, dosisøgning/behandlingsopstart og høj totaldosis. 

Pauser i behandlingen 

Clozapin elimineres hurtigt på grund af den korte halveringstid. Efter ca. 60 timer er stort set alt stof udskilt. Ved pauser eller non-compliance på mere end 48 timer bør genoptagelse af clozapinbehandlingen derfor ske ved langsom optrapning som i begyndelsen af en behandling og med samme kontrol af hjerte- og knoglemarvsfunktion.  

Risiko for kramper 

Kramper er en registreret bivirkning. Forsigtighed ved tidligere tilfælde af kramper, sygdom forbundet med kramper eller ved nedsat krampetærskel.  

Risiko for myokarditis/kardiomyopati og arytmi 

Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati seponeres behandlingen og patienten henvises til kardiolog. Patienten instrueres i at kontakte lægen ved tegn på myokarditis/kardiomyopati (fx palpitationer, brystsmerter, dyspnø/takypnø, uforklarlig træthed). Risikoen for myokarditis/kardiomyopati synes størst i de første 2 måneder af behandlingen.  

Patienten bør monitoreres for symptomer på arytmier og der bør tages ekg før og løbende under behandlingen behandlingen (fx ugentligt de første 4 uger og derefter hvert halve år).  

Venøs tromboemboli 

Venøs tromboemboli (VTE) kan ses ved behandling med antipsykotika. Ekstra opmærksomhed bør udvises ved risikofaktorer for VTE. På grund af risiko for tromboemboli bør immobilisering undgås.  

Vægtøgning 

Vægtøgning forekommer ofte ved behandling med clozapin. BMI og taljeomfang bør måles og følges. Råd om regelmæssig fysisk aktivitet og kostvejledning kan evt. modvirke vægtøgning og reducere risikoen for følgesygdomme. 

Se Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser fra Sundhedsstyrelsen ⁽²⁸⁶⁷⁾. 

Ældre 

Forsigtighed til ældre over 60 år - bl.a. pga. øget risiko for ortostatisk hypotension og antikolinerge bivirkninger.  

Risiko for antikolinerg belastning 

Clozapin er et middel med en meget stærk antikolinerg effekt. Opmærksomhed på den antikolinerge belastning - særligt hos ældre og ved kombination med andre antikolinerge midler. Se endvidere Antikolinerge lægemidler, Sundhedsstyrelsen, juni 2019. 

Tilstande der påvirkes af den antikolinergiske effekt 

En række tilstande kan forværres pga. den antikolinerge effekt, bl.a.:  

• Autonom neuropati
• GI-obstruktion (fx svær obstipation, risiko for ileus)
• Snævervinklet glaukom
• Prostatahyperplasi
• Vandladningsbesvær.

• Fluvoxamin hæmmer clozapins metabolisme meget kraftigt via CYP1A2 og øger plasmakoncentrationen af clozapin med en faktor 2-5. Omeprazol mindsker plasmakoncentrationen af clozapin gennem induktion af CYP1A2.
  Risiko for lignende effekter ved kombination med andre hæmmere eller inducere af CYP1A2. Se desuden tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
• Der er set stigning i plasmakoncentrationen af clozapin ved kombination med orale kontraceptiva.
• Daglig indtagelse af mere end 10 kopper kaffe under clozapinbehandling øger risikoen for koffeinforgiftning.
• Forstærker den sederende virkning af hypnotika, benzodiazepiner, analgetika (herunder opioider), MAO-hæmmere, alkohol og antihistaminer.
• Samtidig behandling med benzodiazepiner kan medføre respirationspåvirkning, hvorfor denne kombination som hovedregel bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, skal der udvises skærpet opmærksomhed - særligt i starten af behandlingen og ved optrapning af clozapin.
• Effekten af levodopa, dopamin og andre sympatomimetika kan hæmmes.
• Carbamazepin, phenytoin og rifampicin kan nedsætte virkningen af clozapin.
• På grund af risiko for additiv effekt bør clozapin ikke gives samtidig med andre lægemidler, der kan hæmme knoglemarvsfunktionen (fx carbamazapin, sulfamethizol, fenylbutazon).
• Kan potensere virkningen af antihypertensiva.

Forsigtighed ved samtidig behandling med midler, der kan forlænge QT-intervallet:  

• Visse antiarytmika (fx amiodaron², dronedaron², flecainid, sotalol)
• En lang række antipsykotika (fx amisulprid², chlorprothixen², droperidol², flupentixol, haloperidol^1,2, levomepromazin, lurasidon, melperon, paliperidon, periciazin, pimozid^1,2, prochlorperazin², quetiapin, risperidon, sertindol^1,2, sulpirid, ziprasidon^1,2)
• Visse anæstetika (fx propofol, sevofluran)
• Visse azoler (fx fluconazol)
• Fluorquinoloner (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin²)
• Makrolider (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin)
• Visse serotonin-receptorantagonister (fx ondansetron)
• Visse SSRI (fx citalopram², escitalopram²)
• Tricykliske antidepressiva
• En række øvrige midler (bl.a. anagrelid, chloroquin, domperidon², donepezil, lithium¹, methadon¹, moclobemid, oxaliplatin, terlipressin, vandetanib², venlafaxin).

¹ For disse psykofarmaka er effekten særlig udtalt og/eller veldokumenteret. 

² Samtidig behandling med andre midler, der kan forlænge QT-intervallet, er angivet som kontraindiceret på disse midler. 

Se desuden Antiarytmika. 

Baggrund: 

Der er data for omkring 300 1. trimeste- eksponerede graviditeter, uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Datamængden tillader ikke at udelukke en noget øget risiko.  

Se Antipsykotisk behandling af gravide og ammende. 

Neonatale irritabile seponeringssymptomer (agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser) kan forekomme. Frekvensen og alvorligheden er omdiskuteret, men langt de fleste tilfælde er milde og selvlimiterende. 

Se også: Klassifikation - graviditet 

Baggrund: Et ældre studie har vist en relativ vægtjusteret dosis på under 2 %. Mulige bivirkninger hos barnet er bl.a. agranulocytose. 

Forsigtighed ved indtag af alkohol under behandling med Clozapin "Accord". 

Patienten kan opleve øget træthed. 

Se Antipsykotika (forgiftninger). 

Binder sig, som andre antipsykotika, til dopamin-D₂-receptorer i hjernen, hvilket antages at være den primære årsag til den antipsykotiske effekt. Påvirker desuden en række andre receptorer i varierende grad.
Clozapin er et 2. generationsantipsykotikum med lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger i forhold til 1. generations-antipsykotika. Se Klassifikation af antipsykotika. 

• Biotilgængelighed 50-60 % pga. first pass-metabolisme.
• Maksimal plasmakoncentration efter ca. 2,1 timer (ved steady state).
• Fordelingsvolumen 1,6 l/kg.
• Metaboliseres primært via CYP1A2 og CYP3A4, bl.a. til en aktiv metabolit, men med svagere virkning og kort virkningsvarighed.
• Eliminationen er bifasisk med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 12 timer, men med stor individuel variation (6-26 timer).
• Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde 300-2.000 nanomol/l.