Clozapin "Accord"

N05AH02
 
 

2. generationsantipsykotikum med sedativ effekt. Dibenzodiazepinderivat. Se desuden tabel 2 i Klassifikation af antipsykotika.  

Anvendelsesområder

  • Skizofreni hos patienter, hvor anden antipsykotisk medicin kun har haft utilstrækkelig eller ingen effekt, eller hvor behandling med andre antipsykotika har medført svære neurologiske bivirkninger (dystoni, Parkinsons sygdom, akatisi eller tardive dyskinesier).
  • Psykotiske forstyrrelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, hvis anden behandling ikke har haft effekt eller har medført for udtalte neurologiske bivirkninger.
  • Bemærk: Clozapin kan kun udskrives af speciallæger i psykiatri eller neurologi.

Andre anvendelsesområder

Dispenseringsform

Tabletter. 1 tablet indeholder 25 mg (delekærv) eller 100 mg (delekærv) clozapin. 

Doseringsforslag

Bør som andre antipsykotika doseres individuelt efter aktuelle kliniske tilstand, behandlingsmål, kliniske effekt og bivirkninger.  


Skizofreni 

1. dag 12,5 mg 1-2 gange. 2. dag 25-50 mg evt. fordelt på 2 doser. Hvis denne dosis tåles, kan dosis øges langsomt med 25-50 mg ad gangen med 1-3 dages interval, indtil der i løbet af 2-3 uger er nået en dosis på op til 300 mg dgl.
Om nødvendigt kan dosis øges yderligere med 50-100 mg med 1 uges interval. Maksimal dosis er 900 mg dgl. Plasmakoncentrationsmålinger bør foretages.
For at mindste risikoen for bivirkninger kan døgndoser over 200 mg fordeles på 2 doser. Til ældre over 60 år bør startes med 12,5 mg en gang dgl. og dosisstigning bør maksimalt være 25 mg/dag ad gangen. 

 

Psykotiske forstyrrelser ved Parkinsons sygdom og behandling af essentiel tremor 

Initialt gives højst 12,5 mg dgl. Dosis kan øges 1-2 gange ugentlig med 12,5 mg dgl. til højst 50 mg dgl. Maksimal dosis er 100 mg dgl. Dosis gives som enkeltdosis om aftenen. 

 

Bemærk: 

  • Behandling bør kun indledes, hvis der initialt er normalt leukocyt- (> 3,5x109/l) og neutrofilocyttal (> 2x109/l).
  • Risikoen for bivirkninger (særligt kramper) øges ved doser over 450 mg dgl., især hos børn.
  • Erfaring savnes dog med behandling af børn under 16 år.

Nedsat nyrefunktion

Kontraindiceret

Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen 

Nedsat leverfunktion

Kontraindiceret ved svær leversygdom. 


Se endvidere

Seponering

Ved seponering på grund af manglende effekt eller mindre alvorlige bivirkninger nedtrappes langsomt med 25 mg ugentlig - gerne fordelt på 2 gange. Ved ikke-livstruende, men alvorlige bivirkninger kan en hurtig nedtrapning med 50-100 mg ugentlig overvejes. Ved Parkinsons sygdom nedtrappes med 12,5 mg ad gangen over 1-2 uger. Ved livstruende bivirkninger, fx agranulocytose, seponeres behandlingen akut. 

Kontraindikationer

  • Må kun anvendes til patienter med normale leukocyt- og neutrofilocyttal (henholdsvist over 3,5x109/l og over 2,0x109/l)
  • Tidligere bloddyskrasi forårsaget af clozapin, andre antipsykotika eller tricykliske antidepressiva
  • Clozapininduceret myocarditis eller kardiomyopati.
  • Ukontrolleret epilepsi
  • Alkoholisk eller andre toksiske psykoser
  • Bevidsthedspåvirkning udløst af rusmidler
  • Komatøse tilstande
  • Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af anden årsag
  • Paralytisk ileus
  • Bør ikke anvendes sammen med lægemidler, der hæmmer knoglemarven eller hos patienter med nedsat knoglemarvsfunktion.

Forsigtighedsregler

  • Forsigtighed ved:
    • Organisk hjernelidelse
    • Epilepsi
    • Obstipation eller colonsygdom
  • Patienten bør monitoreres for symptomer på arytmier og der bør tages ekg før og løbende under behandlingen. Ekg bør tages ugentligt, så længe dosisstigning pågår, dog i mindst 4 uger og derefter mindst hvert halve år.
  • Forsigtighed ved risikofaktorer for forlænget QT-interval: Elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), bradykardi, strukturel hjertesygdom, medfødt langt QT-syndrom, tidligere QT-forlængelse, samtidig behandling med diuretika, kvinder, ældre.
  • På grund af risiko for bivirkninger i form af knoglemarvshæmning, specielt hos børn, bør patienten overvåges nøje under hele behandlingen uanset dosis:
    • Der foretages kontrol af knoglemarvsfunktionen ved hjælp af leukocyt- og differentialtælling samt trombocyttal inden behandlingens start, ugentligt de første 18 uger og derefter månedligt, så længe behandlingen varer og 4 uger efter seponering.
    • Ved leukocyttal 3,0x109/l - 3,5x109/l eller neutrofilocyttal 1,5x109/l - 2,0x109/l fortsættes behandlingen, men der foretages leukocyt- og differentialtælling 2 gange ugentligt til værdierne stabiliseres eller øges.
    • Ved leukocyttal < 3,0x109/l eller neutrofilocyttal < 1,5x109/l seponeres behandlingen akut og må ikke genoptages. I så tilfælde måles leukocyttal og differentierede blodværdier dagligt og der monitoreres for infektionstegn indtil hæmatologisk remission. Ved leukocyttal < 2,0x109/l eller neutrofilocyttal < 1,0x109/l bør kontrollen varetages i samarbejde med hæmatolog.
    • Hvis der opstår feber eller andre symptomer på infektioner, specielt halsinfektioner, bør der straks (samme dag) tages blodprøve med henblik på leukocyt- og differentialtælling. Er blodprøvetagning ikke mulig samme dag, bør clozapin pauseres, til blodprøvetagning har fundet sted. Patienten skal jævnligt informeres om at henvende sig til læge ved forekomst af disse symptomer.
    • Behandlingen seponeres ved trombocyttal < 50x109/l.
    • Behandlingen seponeres hvis eosinofiltallet stiger til > 3,0x109/l og bør kun genoptages ved eosinofiltal < 1,0x109/l.
  • Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati seponeres behandlingen og patienten henvises til kardiolog. Patienten instrueres i, at kontakte lægen ved tegn på myokarditis/kardiomyopati (fx palpitationer, brystsmerter, dyspnø/takypnø, uforklarlig træthed). Risikoen for myokarditis/kardiomyopati synes størst i de første 2 måneder af behandlingen.
  • Ved stabil leversygdom udføres regelmæssig kontrol af leverfunktionen.
  • Opstår der mistanke om leversygdom under behandlingen, kontrolleres leverfunktionen.
    Ved klinisk relevant påvirkning af leverfunktionen eller ved symptomer på icterus seponeres behandlingen og må kun genoptages ved normale levertal og under monitorering af leverfunktionen.
  • Clozapin elimineres hurtigt på grund af den korte halveringstid. Efter ca. 60 timer er stort set alt stof udskilt. Ved pauser eller non-compliance på mere end 48 timer bør genoptagelse af clozapinbehandlingen derfor ske ved langsom optrapning som i begyndelsen af en behandling og med samme kontrol af hjerte- og knoglemarvsfunktionen.
  • På grund af risiko for tromboemboli bør immobilisering undgås.
  • På grund af risiko for svær hyperglykæmi bør patienten løbende vurderes. Det gælder især patienter med diabetes, prædiabetes eller diabetesdisposition, hvor faste glucose bør måles i begyndelsen af behandlingen og regelmæssigt under behandlingen.
  • Triglycerider bør bestemmes regelmæssigt i blodprøver ligesom taljeomfang og BMI bør måles/udregnes og følges. Se endvidere Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser fra Sundhedsstyrelsen (2867).
  • Samtidig behandling med benzodiazepiner kan medføre respirationspåvirkning, hvorfor denne kombination som hovedregel bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, skal der udvises skærpet opmærksomhed - særligt i starten af behandlingen og ved optrapning af clozapin.
  • Kan provokere udvikling af snævervinklet glaukom, hvorfor der bør udspørges om symptomer på glaukom før behandling påbegyndes.
  • Desuden forsigtighed til ældre over 60 år - bl.a. pga. øget risiko for ortostatisk hypotension og antikolinerge bivirkninger.
  • Behandling med antipsykotika medfører overdødelighed hos demente ældre og der er set en højere frekvens af cerebrovaskulære hændelser.
  • Venøs tromboemboli (VTE) kan ses ved behandling med antipsykotika. Ekstra opmærksomhed bør udvises ved risikofaktorer for VTE.

Risiko for antikolinerg belastning 

Clozapin er et middel med en meget stærk antikolinerg effekt. Opmærksomhed på den antikolinerge belastning - særligt hos ældre og ved kombination med andre antikolinerge midler. Se endvidere Antikolinerge lægemidler, Sundhedsstyrelsen, juni 2019

Referencer: 2867

Typiske alvorlige fejl

Beskrivelse Konsekvens
Initialbehandling sker med for høj dosis (vedligeholdelsesdosis) uden hensyn til optrapningsregime. Overdosering.
Se endvidere Patientsikkerhed og lægemidler.

Bivirkninger

Systemorganklasse Potentielt alvorlige bivirkninger Oftest ikke alvorlige bivirkninger
Meget almindelige (> 10 %)
Hjerte Takykardi
Mave-tarm-kanalen Obstipation, Øget spytsekretion
Nervesystemet Sedation, Svimmelhed
Almindelige (1-10 %)
Blod og lymfesystem Eosinofili, Leukopeni Leukocytose
Øjne Sløret syn
Mave-tarm-kanalen Kvalme, Mundtørhed, Opkastning
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Feber, Temperaturstigning, Træthed, Unormal temperaturregulering
Undersøgelser Ekg-forandringer  (inkl. T-taks forandringer og forlænget QT-interval*) Forhøjede levertransaminaser, Vægtøgning
Metabolisme og ernæring Nedsat appetit
Knogler, led, muskler og bindevæv Kramper, Rigiditet
Nervesystemet Akatisi, Dyskinesier, Ekstrapyramidale gener, Myokloni, Tremor Hovedpine
Nyrer og urinveje Inkontinens, Urinretention
Vaskulære sygdomme Hypertension, Ortostatisk hypotension, Synkope
Ikke almindelige (0,1-1 %)
Blod og lymfesystem Agranulocytose
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Malignt neuroleptikasyndrom
Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Faldtendens
Sjældne (0,01-0,1 %)
Hjerte Arytmier, Myocarditis**, Pericarditis
Mave-tarm-kanalen Pancreatitis Synkebesvær
Lever og galdeveje Hepatitis, Kolestase Icterus
Undersøgelser Forhøjet plasma-kreatinkinase
Metabolisme og ernæring Diabetes
Psykiske forstyrrelser Agitation, Delirium, Konfusion Rastløshed
Luftveje, thorax og mediastinum Søvnapnø
Vaskulære sygdomme Kredsløbskollaps, Tromboemboli
Meget sjældne (< 0,01 %)
Blod og lymfesystem Trombocytopeni
Hjerte Hjertestop, Kardiomyopati
Mave-tarm-kanalen Paralytisk ileus Forstørrede spytkirtler
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Pludselig og uforklarlig død
Lever og galdeveje Fulminant levercellenekrose
Metabolisme og ernæring Hyperglykæmi, Hyperkolesterolæmi, Hyperosmolært koma, Hypertriglyceridæmi, Ketoacidose
Nervesystemet Tardive dyskinesier
Nyrer og urinveje Interstitiel nefritis
Det reproduktive system og mammae Priapisme
Luftveje, thorax og mediastinum Respirationsdepression, Respirationsstop
Ikke kendt hyppighed
Hjerte Angina pectoris, Atrieflimren, Mitralklapinsufficiens, Myocarditis***, Myokardieinfarkt*** Palpitationer
Det endokrine system Pseudofæokromocytom
Mave-tarm-kanalen Colitis, Megacolon***, Tarminfarkt***, Tarmnekrose***, Tarmperforation***, Tarmulceration*** Diarré, Dyspepsi
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Polyserositis
Lever og galdeveje Leverpåvirkning  (herunder livstruende leversvigt og levertransplantation)
Immunsystemet Angioødem
Infektioner og parasitære sygdomme Sepsis
Undersøgelser Eeg-forandringer
Metabolisme og ernæring Adipositas
Knogler, led, muskler og bindevæv Muskelkramper, Muskelsvaghed, Rhabdomyolyse, Systemisk lupus erythematosus Myalgi
Nervesystemet Kolinergt syndrom  (er set efter pludselig seponering), Pisa syndrom, Tardiv dystoni Restless legs syndrome
Psykiske forstyrrelser Enuresis nocturna
Nyrer og urinveje Nyresvigt
Det reproduktive system og mammae Unormal ejakulation
Luftveje, thorax og mediastinum Pleuraekssudat Nasal tilstopning
Hud og subkutane væv lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer - DRESS
Vaskulære sygdomme Dyb venetrombose, Hypotension, Leukocytoklastisk vasculitis

* QT-forlængelse er associeret til udvikling af torsades de pointes og pludselig hjertedød. 

** Er oftest set i løbet af de første 2 måneders behandling. Fatale tilfælde er forekommet med ikke kendt hyppighed. 

*** Fatale tilfælde er forekommet. 

 

  • Risikoen for kardial påvirkning og bloddyskrasier er størst ved høj initialdosering og for hurtig dosisstigning.
  • Bloddyskrasier forekommer oftes i det første år af behandlingen.
  • Malignt neuroleptikasyndrom (se Antipsykotika - bivirkninger) kræver omgående seponering og ofte indlæggelse på specialafdeling.
  • I sjældne tilfælde kan årelang behandling med antipsykotika fremkalde irreversible neurologiske bivirkninger.

Interaktioner

  • Fluvoxamin hæmmer clozapins metabolisme meget kraftigt via CYP1A2 og øger plasmakoncentrationen af clozapin med en faktor 2-5. Omeprazol mindsker plasmakoncentrationen af clozapin gennem induktion af CYP1A2.
    Risiko for lignende effekter ved kombination med andre hæmmere eller inducere af CYP1A2. Se desuden tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
  • Der er set stigning i plasmakoncentrationen af clozapin ved kombination med orale kontraceptiva.
  • Daglig indtagelse af mere end 10 kopper kaffe under clozapinbehandling øger risikoen for koffeinforgiftning.
  • Forstærker den sederende virkning af hypnotika, benzodiazepiner, analgetika (herunder opioider), MAO-hæmmere, alkohol og antihistaminer.
  • Kombination med potente benzodiazepiner kan medføre risiko for respirationsstop.
  • Effekten af levodopa, dopamin og andre sympatomimetika kan hæmmes.
  • Carbamazepin, phenytoin og rifampicin kan nedsætte virkningen af clozapin.
  • På grund af risiko for additiv effekt bør clozapin ikke gives samtidig med andre lægemidler, der kan hæmme knoglemarvsfunktionen (fx carbamazapin, sulfamethizol, fenylbutazon).
  • Kan potensere virkningen af antihypertensiva.

 

Forsigtighed ved samtidig behandling med midler, der kan forlænge QT-intervallet:  

  • Visse antiarytmika (fx amiodaron2, dronedaron2, flecainid, sotalol)
  • En lang række antipsykotika (fx amisulprid2, chlorprothixen2, droperidol2, flupentixol, haloperidol1,2, levomepromazin, lurasidon, melperon, paliperidon, periciazin, pimozid1,2, prochlorperazin2, quetiapin, risperidon, sertindol1,2, sulpirid, ziprasidon1,2)
  • Visse anæstetika (fx propofol, sevofluran)
  • Visse azoler (fx fluconazol)
  • Fluorquinoloner (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin2)
  • Makrolider (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin)
  • Visse serotonin-receptorantagonister (fx ondansetron)
  • Visse SSRI (fx citalopram2, escitalopram2)
  • Tricykliske antidepressiva
  • En række øvrige midler (bl.a. anagrelid, chloroquin, domperidon2, donepezil, lithium1, methadon1, moclobemid, oxaliplatin, terlipressin, vandetanib2, venlafaxin).

1 For disse psykofarmaka er effekten særlig udtalt og/eller veldokumenteret. 

2 Samtidig behandling med andre midler, der kan forlænge QT-intervallet, er angivet som kontraindiceret på disse midler. 

Se desuden Antiarytmika

Graviditet

Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data. Diskrepans mellem medicin.dk og produktresumé.

Baggrund: 

Der er data for omkring 300 1. trimeste- eksponerede graviditeter, uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Datamængden tillader ikke at udelukke en noget øget risiko.  

Se Antipsykotisk behandling af gravide og ammende

Neonatale irritabile seponeringssymptomer (agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser) kan forekomme. Frekvensen og alvorligheden er omdiskuteret, men langt de fleste tilfælde er milde og selvlimiterende. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Referencer: 2785, 3227, 3230, 3837

Amning

Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data.

Baggrund: Et ældre studie har vist en relativ vægtjusteret dosis på under 2 %. Mulige bivirkninger hos barnet er bl.a. agranulocytose. 


Se endvidere

Bloddonor

Må ikke tappes. (3 måneders karantæne). Donors tappeegnethed skal vurderes af læge.

Forgiftning

Farmakodynamik

Binder sig, som andre antipsykotika, til dopamin-D2-receptorer i hjernen, hvilket antages at være den primære årsag til den antipsykotiske effekt. Påvirker desuden en række andre receptorer i varierende grad.
Clozapin er et 2. generationsantipsykotikum med lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger i forhold til 1. generations-antipsykotika. Se Klassifikation af antipsykotika

Farmakokinetik

  • Biotilgængelighed 50-60 % pga. first pass-metabolisme.
  • Maksimal plasmakoncentration efter ca. 2,1 timer (ved steady state).
  • Fordelingsvolumen 1,6 l/kg.
  • Metaboliseres primært via CYP1A2 og CYP3A4, bl.a. til en aktiv metabolit, men med svagere virkning og kort virkningsvarighed.
  • Eliminationen er bifasisk med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 12 timer, men med stor individuel variation (6-26 timer).
  • Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde 300-2.000 nanomol/l.

Indholdsstoffer

Indholdsstoffer

Clozapin.

Lægemiddelformer

Lægemiddelform Styrke Indholdsstoffer Hjælpestoffer
tabletter 25 mg
Andre
100 mg
Andre
Se indlægsseddel vedr. udseende, evt. farvestoffer og hjælpestoffer i Parallelimporterede pakninger.

Firma

Pakninger, priser, tilskud og udlevering

Tilskud Udlevering Disp.form og styrke Vnr. Pakning Pris Pris enh.   Pris DDD.  
(NBS) (Neur.psyk.) tabletter 25 mg (kan dosisdisp.) 542537
100 stk. (blister)
288,75 2,89 34,65
(NBS) (Neur.psyk.) tabletter 100 mg (kan dosisdisp.) 548348
100 stk. (blister)
1.231,15 12,31 36,93

Substitution

tabletter 25 mg
Clozapin "Hexal" HEXAL, Clozapin, tabletter 25 mg
Froidir Orion Pharma, Clozapin, tabletter 25 mg
Leponex Viatris, Clozapin, tabletter 25 mg
 
tabletter 100 mg
Clozapin "Hexal" HEXAL, Clozapin, tabletter 100 mg
Froidir Orion Pharma, Clozapin, tabletter 100 mg
Leponex Viatris, Clozapin, tabletter 100 mg
 

Foto og identifikation

Foto

Tabletter  25 mg

Præg:
FC, 1
Kærv: Delekærv
Farve: Lysegul
Mål i mm: 6 x 6
tabletter 25 mg
 
 
 

Tabletter  100 mg

Præg:
FC, 3
Kærv: Delekærv
Farve: Lysegul
Mål i mm: 10 x 10
tabletter 100 mg
 
 
 

Referencer

3837. Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs. 2018; 32(4):351-66, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29637530 (Lokaliseret 24. februar 2022)


3227. McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Cantwell R et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum 2017. J Psychopharmacol. 2017; 31(5):519-52, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28440103 (Lokaliseret 22. februar 2022)


2785. Larsen ER, Damkier P, Pedersen LH et al. Use of psychotropic drugs during pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2015; 445:1-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344706 (Lokaliseret 18. februar 2022)


2867. retsinformation.dk. Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser. VEJ nr 9276 af 06/05/2014. 2014; , https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=163024 (Lokaliseret 18. februar 2022)


3230. Habermann F, Fritzsche J, Fuhlbrück F et al. Atypical antipsychotic drugs and pregnancy outcome: a prospective, cohort study. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33(4):453-62, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23764684 (Lokaliseret 22. februar 2022)

 
 

Revisionsdato

28.06.2022. Priserne er dog gældende pr. mandag den 28. november 2022
Der kan forekomme forskelle mellem lægemiddelbeskrivelsen og indlægssedlen. Det skyldes, at Medicin.dk kan have suppleret Lægemiddelstyrelsens og medicinproducentens information med andre kilder. Medicin.dk har det fulde ansvar for lægemiddelbeskrivelserne.
Gå til toppen af siden...