Leponex®

Læs mere. 

Tabletter. 1 tablet indeholder 100 mg (delekærv) clozapin. 

Bør som andre antipsykotika doseres individuelt efter aktuelle kliniske tilstand, behandlingsmål, kliniske effekt og bivirkninger.  

Skizofreni 

1. dag 12,5 mg 1-2 gange. 2. dag 25-50 mg evt. fordelt på 2 doser. Hvis denne dosis tåles, kan dosis øges langsomt med 25-50 mg ad gangen med 1-3 dages interval, indtil der i løbet af 2-3 uger er nået en dosis på op til 300 mg dgl.
Om nødvendigt kan dosis øges yderligere med 50-100 mg med 1 uges interval. Maksimal dosis er 900 mg dgl. Plasmakoncentrationsmålinger bør foretages.
For at mindste risikoen for bivirkninger kan døgndoser over 200 mg fordeles på 2 doser. Til ældre over 60 år bør startes med 12,5 mg en gang dgl. og dosisstigning bør maksimalt være 25 mg/dag ad gangen. 

Psykotiske forstyrrelser ved Parkinsons sygdom og behandling af essentiel tremor 

Initialt gives højst 12,5 mg dgl. Dosis kan øges 1-2 gange ugentlig med 12,5 mg dgl. til højst 50 mg dgl. Maksimal dosis er 100 mg dgl. Dosis gives som enkeltdosis om aftenen. 

Bemærk:  

• Tabletterne tages med et glas vand.
• Tabletterne kan knuses.
• Knust tablet kan opslæmmes i vand.
• Knust tablet kan kommes på kold, blød mad.
• Kan tages med eller uden mad.
• Behandling bør kun indledes, hvis der initialt er normalt leukocyt- (> 3,5x109/l) og neutrofilocyttal (> 2x109/l).
• Risikoen for bivirkninger (særligt kramper) øges ved doser over 450 mg dgl., især hos børn.
• Erfaring savnes dog med behandling af børn under 16 år.

Kontraindiceret ved svær leversygdom. 

Ved seponering på grund af manglende effekt eller mindre alvorlige bivirkninger nedtrappes langsomt med 25 mg ugentlig - gerne fordelt på 2 gange. Ved ikke-livstruende, men alvorlige bivirkninger kan en hurtig nedtrapning med 50-100 mg ugentlig overvejes. Ved Parkinsons sygdom nedtrappes med 12,5 mg ad gangen over 1-2 uger. Ved livstruende bivirkninger, fx agranulocytose, seponeres behandlingen akut. 

• Må kun anvendes til patienter med normale leukocyt- og neutrofilocyttal (henholdsvist over 3,5x10⁹/l og over 2,0x10⁹/l)
• Tidligere bloddyskrasi forårsaget af clozapin, andre antipsykotika eller tricykliske antidepressiva
• Clozapininduceret myocarditis eller kardiomyopati.
• Ukontrolleret epilepsi
• Alkoholisk eller andre toksiske psykoser
• Bevidsthedspåvirkning udløst af rusmidler
• Komatøse tilstande
• Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af anden årsag
• Paralytisk ileus
• Bør ikke anvendes sammen med lægemidler, der hæmmer knoglemarven eller hos patienter med nedsat knoglemarvsfunktion.

• Forsigtighed ved:
  • Organisk hjernelidelse
  • Epilepsi
  • Obstipation eller colonsygdom
• Patienten bør monitoreres for symptomer på arytmier og der bør tages ekg før og løbende under behandlingen behandlingen (fx ugentligt de første 4 uger og derefter hvert halve år).
• Forsigtighed ved risikofaktorer for forlænget QT-interval: Elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), bradykardi, strukturel hjertesygdom, medfødt langt QT-syndrom, tidligere QT-forlængelse, samtidig behandling med diuretika, kvinder, ældre.
• På grund af risiko for bivirkninger i form af knoglemarvshæmning, specielt hos børn, bør patienten overvåges nøje under hele behandlingen uanset dosis:
  • Der foretages kontrol af knoglemarvsfunktionen ved hjælp af leukocyt- og differentialtælling samt trombocyttal inden behandlingens start, ugentligt de første 18 uger og derefter månedligt, så længe behandlingen varer og 4 uger efter seponering.
  • Ved leukocyttal 3,0x10⁹/l - 3,5x10⁹/l eller neutrofilocyttal 1,5x10⁹/l - 2,0x10⁹/l fortsættes behandlingen, men der foretages leukocyt- og differentialtælling 2 gange ugentligt til værdierne stabiliseres eller øges.
  • Ved leukocyttal < 3,0x10⁹/l eller neutrofilocyttal < 1,5x10⁹/l seponeres behandlingen akut og må ikke genoptages. I så tilfælde måles leukocyttal og differentierede blodværdier dagligt og der monitoreres for infektionstegn indtil hæmatologisk remission. Ved leukocyttal < 2,0x10⁹/l eller neutrofilocyttal < 1,0x10⁹/l bør kontrollen varetages i samarbejde med hæmatolog.
  • Hvis der opstår feber eller andre symptomer på infektioner, specielt halsinfektioner, bør der straks (samme dag) tages blodprøve med henblik på leukocyt- og differentialtælling. Er blodprøvetagning ikke mulig samme dag, bør clozapin pauseres, til blodprøvesvaret foreligger. Patienten skal jævnligt informeres om at henvende sig til læge ved forekomst af disse symptomer.
  • Behandlingen seponeres ved trombocyttal < 50x10⁹/l.
  • Behandlingen seponeres hvis eosinofiltallet stiger til > 3,0x10⁹/l og bør kun genoptages ved eosinofiltal < 1,0x10⁹/l.
• Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati seponeres behandlingen og patienten henvises til kardiolog. Patienten instrueres i, at kontakte lægen ved tegn på myokarditis/kardiomyopati (fx palpitationer, brystsmerter, dyspnø/takypnø, uforklarlig træthed). Risikoen for myokarditis/kardiomyopati synes størst i de første 2 måneder af behandlingen.
• Ved stabil leversygdom udføres regelmæssig kontrol af leverfunktionen.
• Opstår der mistanke om leversygdom under behandlingen, kontrolleres leverfunktionen.
  Ved klinisk relevant påvirkning af leverfunktionen eller ved symptomer på icterus seponeres behandlingen og må kun genoptages ved normale levertal og under monitorering af leverfunktionen.
• Clozapin elimineres hurtigt på grund af den korte halveringstid. Efter ca. 60 timer er stort set alt stof udskilt. Ved pauser eller non-compliance på mere end 48 timer bør genoptagelse af clozapinbehandlingen derfor ske ved langsom optrapning som i begyndelsen af en behandling og med samme kontrol af hjerte- og knoglemarvsfunktionen.
• På grund af risiko for tromboemboli bør immobilisering undgås.
• På grund af risiko for svær hyperglykæmi bør patienten løbende vurderes. Det gælder især patienter med diabetess, prædiabetes eller diabetesdisposition, hvor faste glucose bør måles i begyndelsen af behandlingen og regelmæssigt under behandlingen.
• Triglycerider bør bestemmes regelmæssigt i blodprøver ligesom taljeomfang og BMI bør måles/udregnes og følges. Se endvidere Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser fra Sundhedsstyrelsen ⁽²⁸⁶⁷⁾.
• Kan provokere udvikling af snævervinklet glaukom, hvorfor der bør udspørges om symptomer på glaukom før behandling påbegyndes.
• Desuden forsigtighed til ældre over 60 år - bl.a. pga. øget risiko for ortostatisk hypotension og antikolinerge bivirkninger.
• Behandling med antipsykotika medfører overdødelighed hos demente ældre og der er set en højere frekvens af cerebrovaskulære hændelser.
• Venøs tromboemboli (VTE) kan ses ved behandling med antipsykotika. Ekstra opmærksomhed bør udvises ved risikofaktorer for VTE.

Risiko for antikolinerg belastning 

Clozapin er et middel med en meget stærk antikolinerg effekt. Opmærksomhed på den antikolinerge belastning - særligt hos ældre og ved kombination med andre antikolinerge midler. Se endvidere Antikolinerge lægemidler, Sundhedsstyrelsen, juni 2019. 

• Fluvoxamin hæmmer clozapins metabolisme meget kraftigt via CYP1A2 og øger plasmakoncentrationen af clozapin med en faktor 2-5. Omeprazol mindsker plasmakoncentrationen af clozapin gennem induktion af CYP1A2.
  Risiko for lignende effekter ved kombination med andre hæmmere eller inducere af CYP1A2. Se desuden tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
• Der er set stigning i plasmakoncentrationen af clozapin ved kombination med orale kontraceptiva.
• Daglig indtagelse af mere end 10 kopper kaffe under clozapinbehandling øger risikoen for koffeinforgiftning.
• Forstærker den sederende virkning af hypnotika, benzodiazepiner, analgetika (herunder opioider), MAO-hæmmere, alkohol og antihistaminer.
• Samtidig behandling med benzodiazepiner kan medføre respirationspåvirkning, hvorfor denne kombination som hovedregel bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, skal der udvises skærpet opmærksomhed - særligt i starten af behandlingen og ved optrapning af clozapin.
• Effekten af levodopa, dopamin og andre sympatomimetika kan hæmmes.
• Carbamazepin, phenytoin og rifampicin kan nedsætte virkningen af clozapin.
• På grund af risiko for additiv effekt bør clozapin ikke gives samtidig med andre lægemidler, der kan hæmme knoglemarvsfunktionen (fx carbamazapin, sulfamethizol, fenylbutazon).
• Kan potensere virkningen af antihypertensiva.

Forsigtighed ved samtidig behandling med midler, der kan forlænge QT-intervallet:  

• Visse antiarytmika (fx amiodaron², dronedaron², flecainid, sotalol)
• En lang række antipsykotika (fx amisulprid², chlorprothixen², droperidol², flupentixol, haloperidol^1,2, levomepromazin, lurasidon, melperon, paliperidon, periciazin, pimozid^1,2, prochlorperazin², quetiapin, risperidon, sertindol^1,2, sulpirid, ziprasidon^1,2)
• Visse anæstetika (fx propofol, sevofluran)
• Visse azoler (fx fluconazol)
• Fluorquinoloner (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin²)
• Makrolider (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin)
• Visse serotonin-receptorantagonister (fx ondansetron)
• Visse SSRI (fx citalopram², escitalopram²)
• Tricykliske antidepressiva
• En række øvrige midler (bl.a. anagrelid, chloroquin, domperidon², donepezil, lithium¹, methadon¹, moclobemid, oxaliplatin, terlipressin, vandetanib², venlafaxin).

¹ For disse psykofarmaka er effekten særlig udtalt og/eller veldokumenteret. 

² Samtidig behandling med andre midler, der kan forlænge QT-intervallet, er angivet som kontraindiceret på disse midler. 

Se desuden Antiarytmika. 

Baggrund: 

Der er data for omkring 300 1. trimeste- eksponerede graviditeter, uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Datamængden tillader ikke at udelukke en noget øget risiko.  

Se Antipsykotisk behandling af gravide og ammende. 

Neonatale irritabile seponeringssymptomer (agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser) kan forekomme. Frekvensen og alvorligheden er omdiskuteret, men langt de fleste tilfælde er milde og selvlimiterende. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Baggrund: Et ældre studie har vist en relativ vægtjusteret dosis på under 2 %. Mulige bivirkninger hos barnet er bl.a. agranulocytose. 

Se Antipsykotika (forgiftninger). 

Binder sig, som andre antipsykotika, til dopamin-D₂-receptorer i hjernen, hvilket antages at være den primære årsag til den antipsykotiske effekt. Påvirker desuden en række andre receptorer i varierende grad.
Clozapin er et 2. generationsantipsykotikum med lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger i forhold til 1. generations-antipsykotika. Se Klassifikation af antipsykotika. 

• Biotilgængelighed 50-60 % pga. first pass-metabolisme.
• Maksimal plasmakoncentration efter ca. 2,1 timer (ved steady state).
• Fordelingsvolumen 1,6 l/kg.
• Metaboliseres primært via CYP1A2 og CYP3A4, bl.a. til en aktiv metabolit, men med svagere virkning og kort virkningsvarighed.
• Eliminationen er bifasisk med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 12 timer, men med stor individuel variation (6-26 timer).
• Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde 300-2.000 nanomol/l.